Исследователи картируют мишени для лекарств в геноме эволюционирующего малярийного паразита

Учёные из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего с коллегами из разных стран использовали полногеномный анализ и хемогенетику для выявления новых мишеней для лекарств и генов устойчивости.

Исследование проведено на 262 клеточных линиях паразита Plasmodium falciparum, устойчивых к 37 разнообразным противомалярийным соединениям.

Работа, опубликованная 12 января в журнале Science, подтвердила известные генетические модификации, способствующие резистентности паразитов, а также выявила новые мишени, углубляющие понимание их биологии.

P. falciparum — одноклеточный простейший, передающийся человеку через укусы инфицированных комаров рода Anopheles. На него приходится примерно половина всех случаев малярии. По данным ВОЗ, в 2016 году было зарегистрировано 216 млн случаев и 445 000 смертей.

Ключевой механизм устойчивости:

• Одна инфекция может привести к появлению в человеке более триллиона паразитов на стадии бесполого размножения в крови.
• Даже при относительно низкой скорости случайных мутаций такие числа обеспечивают чрезвычайную адаптивность.
• Всего за несколько циклов репликации геном P. falciparum может приобрести случайное генетическое изменение, которое сделает хотя бы одного паразита устойчивым к действию лекарства.

Исследователи использовали этот механизм in vitro, чтобы задокументировать, как именно паразит эволюционирует в присутствии известных противомалярийных средств, и выявить новые мишени для лекарств.

Методология и результаты:

• Вместо изучения реакции на отдельные соединения или отдельных генов, учёные применили полногеномное секвенирование и разнообразный набор противомалярийных соединений.
• Полученный набор данных выявил разнообразие мутаций.
• У устойчивых паразитов часто обнаруживалась мутация в предполагаемом гене-мишени, а также дополнительные мутации в других, неродственных генах.

Выводы:

Исследование показало сложную картину развившейся лекарственной устойчивости у P. falciparum, но также выявило новые мишени для лекарств или гены устойчивости для каждого соединения, к которому были получены резистентные паразиты. Эти данные могут служить руководством для разработки новых низкомолекулярных ингибиторов для борьбы с этим патогеном.