Простой механизм редкого наследственного заболевания

Исследователи из Берлинского института биологии систем в медицине (BIMSB) раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе одной из форм болезни Шарко-Мари-Тута (CMT) — наследственного заболевания, поражающего периферические нервы и приводящего к атрофии мышц нижних конечностей. В Германии им страдают около 30 000 человек.

Мутация в ключевом ферменте

Известно, что причиной CMT могут быть мутации в генах, кодирующих ферменты аминоацил-тРНК-синтетазы (aaRSs). Эти ферменты необходимы для синтеза белка в рибосомах: они присоединяют аминокислоты к транспортным РНК (тРНК), что позволяет рибосомам собирать из аминокислот белковые цепи.

Парадокс в том, что мутации, вызывающие CMT типа 2-D (CMT2D), не нарушают саму ферментативную активность (аминоацилирование), но при этом мешают трансляции — процессу сборки белка на рибосомах.

Рибосомы "зависают" на глицине

Используя метод рибосомного профилирования, учёные детально изучили, как мутация в ферменте глицил-тРНК-синтетазе влияет на трансляцию.

Ключевые выводы:

  1. Мутация приводит к дефициту "заряженной" глицил-тРНК, доступной для трансляции.
  2. Из-за этого рибосомы останавливаются (паузируют) в тех местах матричной РНК (мРНК), где должен быть добавлен аминокислотный остаток глицина в растущую белковую цепь.
  3. Это останавливает элонгацию (удлинение) белка.
  4. Пауза рибосом, в свою очередь, запускает интегрированный стрессовый ответ, который нарушает инициацию трансляции. В итоге синтез белка снижается.

Перспективы для терапии

Полученные данные открывают новые потенциальные пути для терапии CMT, для которой в настоящее время нет причинного лечения.

Возможные стратегии:

  • Введение тРНК для преодоления её дефицита в нервных клетках и облегчения паузы рибосом.
  • Подавление интегрированного стрессового ответа с помощью соответствующих терапевтических агентов.

Дальнейшая разработка этих подходов — задача клинических исследователей. Учёные также планируют выяснить, как именно пауза рибосом нарушает функцию двигательных и сенсорных нервных волокон.

2021-09-15