Вычислительный инструмент картирует изменения генома, помогая исследователям увидеть ДНК в 3D

Новое исследование из Института открытий Висконсина решает сложную проблему упаковки. Благодаря разработке мощного нового вычислительного инструмента, представленного в исследовании, опубликованном в журнале Genome Research, учёные могут лучше изучать, как геномы помещаются в крошечные пределы клеточного ядра, как они переупаковываются в разных биологических условиях и как это влияет на экспрессию генов и риск заболеваний.

Геномы могут быть огромными, и их часто необходимо переупаковывать по мере развития и специализации клеток, на разных стадиях развития, при болезненных состояниях и в другие моменты времени. Экспрессия генов должна быть строго скоординирована, поскольку изменения в 3D-структуре генома связаны со сдвигами в активности генов, участвующих в таких заболеваниях, как рак и генетические нарушения.

Исследователи Сушмита Рой и Да-Инн Ли, выпускники Университета Висконсина–Мэдисона, разработали вычислительный метод под названием Tree-Guided Integrated Factorization (TGIF). Он создаёт математическую модель сворачивания ДНК на основе метода машинного обучения — матричной факторизации.

Инструмент поможет систематически изучать, как изменения ДНК в разных измерениях влияют на признаки — от контроля цвета волос до генетических заболеваний.

«Один из фундаментальных вопросов в геномике млекопитающих — как ДНК упакована внутри ядра, чтобы нужные части были доступны для считывания клеткой, а другие убирались в зависимости от контекста. Это особенно сложно, поскольку большая часть ДНК — некодирующая», — говорит Сушмита Рой, профессор биостатистики и медицинской информатики.

Некодирующая ДНК исторически не считалась очень полезной, поскольку не содержит кода для важных белков. Однако учёные узнают, что у неё есть важные функции, например, инструкции или регуляция того, какие гены должны быть активны и, следовательно, какие белки производиться.

«Что мы до сих пор не до конца понимаем, так это то, какие участки ДНК контролируют какие гены. Вот почему изучение того, как ДНК упакована в ядре, может стать ключом к новым открытиям в регуляции генов при нормальной функции клеток и риске заболеваний», — говорит Рой.

Предыдущие методы искали, как эти изменения происходят между парами временных точек или условий. Лаборатория Рой хотела создать инструмент, который мог бы отслеживать изменения на множестве временных точек и учитывать сложные структуры.

При тестировании аналитической框架 они обнаружили сильную корреляцию между тем, как большие и малые изменения в 3D-структуре генома связаны со сдвигами в экспрессии генов, особенно в генах, участвующих в функциях, специфичных для определённого времени. Они также изучили границы между тесно взаимодействующими областями генома и обнаружили, что стабильные границы часто связаны с генетическими вариантами, ассоциированными с заболеваниями.

«Это решающий шаг к пониманию взаимосвязи генотипа и фенотипа, которая играет ключевую роль в том, как организмы функционируют в разных условиях окружающей среды. Например, мы обнаружили, что консервативные границы были связаны с однонуклеотидными полиморфизмами, вовлечёнными в сердечно-сосудистые заболевания», — говорит Рой.

Этот новый инструмент добавляет мощный элемент в головоломку регуляции генов — тот, который может помочь учёным лучше понять не только то, как работает геном, но и как его форма формирует нас.