Учёные нашли новый ген боли у человека, начав с плодовых мушек
Хотя в последние годы стало ясно, что восприимчивость к боли имеет сильную наследственную составляющую, о самих «генах боли» и их работе известно очень мало. В номере журнала Cell от 12 ноября исследователи из Детской больницы Бостона и их коллабораторы сообщают о новом гене боли у человека. Люди с незначительными вариациями в этом гене демонстрировали явные различия в восприимчивости к острой тепловой боли и хронической боли в спине. Подтверждающие исследования на мышах дают некоторые подсказки о том, как ген контролирует чувствительность к боли. Ген был обнаружен в ходе полногеномного поиска генов боли у плодовых мушек, который выявил сотни других генов-кандидатов, ожидающих дальнейшего изучения.
Понимание генетической основы боли приведёт к разработке новых анальгетиков, выявлению факторов риска хронической боли и улучшению принятия решений о целесообразности хирургического лечения для разных пациентов, говорит Клиффорд Вулф, старший соавтор исследования и директор Центра Ф.М. Кирби и программы нейробиологии в Детской больнице Бостона.
Классические исследования близнецов показывают, что около 50% вариаций в чувствительности к боли являются наследственными. «Гены, по-видимому, составляют по крайней мере половину причины того, сколько боли вы испытываете», — говорит Вулф.
Новый ген, обнаруженный в сотрудничестве с Институтом молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук и другими, кодирует часть кальциевого канала под названием альфа 2 дельта 3 (α2δ3). Кальциевые каналы — это поры в клеточной мембране, через которые проходят ионы кальция, и они критически важны для электрической возбудимости нервных клеток.
Исследование, совместно возглавляемое Джозефом Пеннингером, воспользовалось относительной простотой проведения генетических скринингов на плодовых мушках. С помощью технологии РНК-интерференции (RNAi) были нацелены на мутации почти 12 000 генов, специфично в нервных клетках. Затем команда подвергла разных мутантных мушек воздействию повреждающего тепла и определила тех, которые не улетали. После исключения мушек с другими осложнениями, такими как неспособность видеть или летать, они сосредоточились на мутациях, специфичных для боли.
Из почти 600 идентифицированных генов-кандидатов α2δ3 был выбран для дальнейшего изучения, отчасти потому, что кальциевые каналы являются известной мишенью некоторых существующих анальгетиков.
Исследования мышей, лишённых α2δ3, показали, что этот ген контролирует чувствительность к повреждающему теплу у млекопитающих, как и у мушек. Функциональная МРТ мутантных мышей показала, что α2δ3 контролирует обработку сигналов тепловой боли в мозге: сигнал, по-видимому, доходит до таламуса, но не передаётся в высшие центры боли в коре. Вместо этого на МРТ-изображениях наблюдалась неожиданная кросс-активация корковых областей зрения, обоняния и слуха.
Чтобы определить роль гена в чувствительности человека к боли, Майкл Костиган вместе с коллегами из Университета Питтсбурга и Университета Северной Каролины изучил четыре однонуклеотидных полиморфизма (SNP) в гене α2δ3 или рядом с ним у 189 здоровых добровольцев. Они обнаружили, что определённые менее распространённые SNP были связаны со сниженной чувствительностью к острой боли в тесте с быстрой серией тепловых импульсов. Дополнительное тестирование 169 пациентов, перенёсших операцию по поводу боли от грыжи межпозвоночных дисков, показало, что пациенты с этими менее распространёнными SNP имели существенно меньшую вероятность сохранения хронической боли.
Международная команда планирует дальнейшие исследования других генов боли, идентифицированных в скрининге на мушках. В недавней публикации в журнале Brain Костиган и Вулф идентифицировали ген, кодирующий субъединицу калиевого ионного канала KCNS1, как ещё один ген боли. Незначительные вариации в KCNS1 объясняли различия в чувствительности к хронической боли в пяти из шести независимых когорт пациентов (всего 1359 человек). SNP в KCNS1 также объяснял различия в чувствительности к острой боли у здоровых добровольцев. Важно, что вариант SNP, связанный с более высоким риском боли, относительно распространён в общей популяции — присутствует в гомозиготной форме (в своей сильнейшей форме) примерно у каждого пятого человека и в гетерозиготной форме примерно у каждого второго.
В 2006 году лаборатория Вулфа идентифицировала первый ген чувствительности к боли у человека, GCH1, который кодирует фермент, контролирующий синтез кофактора, необходимого для производства определённых нейротрансмиттеров.
«Мы пытаемся использовать панель найденных нами генов боли — α2δ3, KCNS1, GCH1 и других — чтобы разработать генетический профиль риска и затем сказать: если вы сочетаете эти полиморфизмы, у вас есть 60% шанс хронической боли после операции, а если у вас другой набор полиморфизмов — скажем, 5% шанс. Это ещё один способ персонализировать медицину», — говорит Вулф.