Улучшение способности фототерапии стимулировать системный иммунный ответ на рак
Фототерапия — безопасный и эффективный метод лечения опухолей, включающий фотодинамическую терапию (ФДТ) и фотодинамическую терапию (ФДТ). ФДТ использует лазер для активации фототермических агентов и высокой температуры для уничтожения клеток, а ФДТ стимулирует фотосенсибилизаторы к выработке активных форм кислорода (АФК).
Исследования показывают потенциал комбинированной терапии ФДТ/ФДТ, но из-за низкого содержания кислорода в опухолях монотерапия часто недостаточно эффективна для долгосрочного эффекта.
Кроме того, способность фототерапии вызывать иммунный ответ против рака ограничена, и локальная иммунная стимуляция редко активирует системный противоопухолевый иммунитет.
Оксид азота (NO) играет важную роль в физиологических и патологических процессах. Его взаимодействие с АФК, продуцируемыми при ФДТ, приводит к образованию активных форм азота (АФА).
Эти АФА могут усиливать эффективность ФДТ в условиях гипоксии, убивая опухолевые клетки, и одновременно значительно влиять на иммунный ответ.
Текущее исследование показывает, что АФА могут подавлять иммуносупрессивные клетки и поляризовать опухоле-ассоциированные макрофаги в фенотип M1. Таким образом, стратегия каскадной генерации NO/АФК/АФА имеет большой потенциал для активации системного, долгосрочного противоопухолевого иммунного ответа.
Однако генерация АФА затруднена из-за сложности точного контроля места и времени высвобождения NO, а также короткого времени жизни (обычно 3–6 мс) и ограниченного радиуса диффузии (~ 20 нм) синглетного кислорода.
Использование наночастиц для одновременной доставки донора NO и фотосенсибилизатора с последующим лазерным облучением опухоли позволяет инициировать ФДТ/ФДТ и добиться каскадного высвобождения NO/АФК/АФА непосредственно в месте действия. Это значительно улучшает продукцию АФА и противоопухолевую эффективность.
Авторы нового исследования предлагают NIR-активируемый нанореактор активного азота (PBNO-Ce6). Он может одновременно продуцировать оксид азота (NO), активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА) in vivo для уничтожения опухолевых клеток, усиления локального и системного долгосрочного иммунного ответа и защиты от рецидива опухоли. Статья опубликована в журнале Opto-Electronic Advances.
Этот нанореактор основан на наночастицах берлинской лазури (PB). Сначала были синтезированы наночастицы PBNO, способные высвобождать NO после лазерной стимуляции, путем допирования донора NO — нитропруссида натрия (SNP) — в кристаллическую структуру PB. Затем фотосенсибилизатор Ce6 был загружен в мезопоры на поверхности наночастиц для достижения комбинированной терапии ФДТ/ФДТ.
Высвобождаемый NO соединяется с АФК от фотосенсибилизаторов, образуя АФА, что значительно улучшает фотодинамический/фототермический терапевтический эффект и активирует противоопухолевый иммунный ответ.
Было подтверждено, что PBNO-Ce6 нагревается при лазерном облучении, а способность комбинации NO и АФК убивать опухоль in vitro и in vivo была значительно выше, чем при монотерапии. Как показали окрашивание живых/мёртвых клеток и проточная цитометрия, PBNO-Ce6 индуцировал больше апоптоза в опухолевых клетках.
Более интересной оказалась его способность модулировать активацию иммунного ответа. Лечение PBNO-Ce6 привело к значительному увеличению (в 2.7 раза) количества цитотоксических T-лимфоцитов и снижению на 62% регуляторных T-клеток по сравнению с контрольным PB-Ce6. Это сигнализирует о значительном улучшении по сравнению с обычной ФДТ/ФДТ.
PBNO-Ce6 действует как беспрецедентный NIR-активируемый нанореактор АФА с синергетическим фотодинамическим/фототермическим эффектом и мощной иммуностимулирующей активностью. Эта стратегия может служить универсальной платформой в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек или химиотерапией для дальнейшего улучшения прогноза при злокачественных заболеваниях.