Расшифровка тайн эволюции ферментов на макромолекулярном уровне

Команда профессора Николя Дусэ из Национального института научных исследований (INRS) совершила крупный прорыв в области эволюционной консервации молекулярной динамики ферментов. Их работа, опубликованная в журнале Structure, указывает на потенциальные применения в здравоохранении, включая разработку новых лекарств для лечения серьёзных заболеваний, таких как рак, или для противодействия антибиотикорезистентности.

К лучшему пониманию функции макромолекул

Команда исследовала фундаментальный вопрос: если определённый фермент полагается на конформационные изменения своей трёхмерной структуры для выполнения биологической функции у человека, то используют ли гомологичные ферменты у других позвоночных те же самые конформационные изменения? Другими словами, если определённые движения необходимы для биологической функции, то сохраняются ли эти изменения конформации как молекулярный эволюционный механизм у всех форм жизни?

Используя достижения биохимических и биофизических технологий последних десятилетий, учёные изучили различные ферменты одного семейства, чтобы проанализировать белки, выполняющие одну и ту же биологическую функцию. Они сравнили их движения в атомном масштабе, чтобы выяснить, сохраняются ли они в ходе эволюции.

«Несмотря на общее сходство между видами, мы с удивлением обнаружили, что, напротив, движения являются дивергентными», — объяснил ведущий автор исследования Дэвид Бернар.

Молекулярные движения большой важности

Молекулярная функция белка или фермента зависит от его аминокислотной последовательности, но также и от его трёхмерной (3D) структуры. Учётыми было обнаружено, что динамика белков тесно связана с биологической активностью определённых ферментов.

В статье представлен молекулярный и динамический анализ нескольких рибонуклеаз (RNases) — ферментов, катализирующих деградацию RNA. Были выбраны RNases из ряда видов позвоночных, включая приматов и человека, на основе их структурной и функциональной гомологии.

Исследование убедительно демонстрирует, что RNases, сохраняющие специфические биологические функции у различных видов, также поддерживают очень похожий динамический профиль. В то же время структурно схожие RNases с отличной биологической функцией демонстрируют уникальный динамический профиль. Это сильно предполагает, что сохранение динамики связано с биологической функцией в этих биокатализаторах.

Терапевтический потенциал

Расшифровка движений, необходимых для функции белка или фермента, открывает перспективы для использования его терапевтического потенциала. Это может предоставить потенциальную мишень для контроля функций белков и ферментов в клетке — область, известную как аллостерическая модуляция или ингибирование.

Например, успешное ингибирование фермента путём связывания лекарства с его активным (ортостерическим) сайтом, одновременно нацеливаясь на аллостерический сайт на поверхности белка, может убить двух зайцев одним выстрелом. Идея заключается в ингибировании активного сайта фермента и одновременном нарушении его молекулярной динамики за счёт воздействия на аллостерический сайт. Это действие также может значительно снизить развитие антибиотикорезистентности.

Поскольку специфические молекулярные движения уникально наблюдаемы в некоторых семействах ферментов, это позволит исследователям достичь замечательной степени селективности при разработке уникальных аллостерических ингибиторов — без воздействия на структурно или функционально гомологичные ферменты.

Результаты исследования опубликованы в журнале Structure.