Исследование обнаружило новые механизмы эволюции белка

Учёные из Исследовательского института Скриппса (TSRI) обнаружили свидетельства того, что за сотни миллионов лет эволюции важный белок изменялся в основном за счёт изменения характера своих движений, а не базовой молекулярной структуры. Это исследование затрагивает важную, но малоизученную область эволюции.

Работа имеет значение не только для понимания эволюции белков, но и для разработки антибиотиков и других лекарств, нацеленных на этот белок.

«Белки — это машины, которые имеют структуру и движение», — сказал профессор TSRI Питер Э. Райт. «Хотя мы знали, что белки эволюционируют через структурные изменения, до сих пор мы не знали, что они также эволюционируют через изменения своей динамики».

Новое исследование, опубликованное в Nature Structural and Molecular Biology 29 сентября 2013 года, сосредоточено на ферменте дигидрофолатредуктазе (DHFR). Этот фермент настолько важен для синтеза ДНК, что встречается почти у всех живых организмов. DHFR также является частой мишенью лекарств, включая антибиотики, противораковые и противомалярийные препараты.

Эволюционное древо

Для нового исследования учёные проанализировали и сравнили динамику фермента DHFR у кишечной палочки (E. coli) и человека. Несмотря на эоны раздельной эволюции, человеческий и бактериальный ферменты сохранили очень похожую атомарную структуру.

Команда использовала различные методы для характеристики двух версий фермента, включая рентгеноструктурный анализ, ядерный магнитный резонанс, анализ аминокислотных последовательностей DHFR и оценку функциональности фермента в клетках и in vitro в различных условиях. Они также изучили DHFR других видов, чтобы лучше понять эволюционные пути фермента.

«Мы не предполагали, насколько разной окажется динамика и что в семействе ферментов существует эволюционная картина динамики на атомарном уровне», — сказала Джира Бхабха, первый автор исследования.

DHFR E. coli использует относительно протяжённые движения гибких петель аминокислот в активной области, чтобы захватывать и отпускать свои молекулы-партнёры. Человеческий фермент, по сравнению, движется более тонко и эффективно и по существу другим механизмом. «Доминирующее движение в человеческом ферменте — это движение, похожее на раскрытие и закрытие раковины с поворотом, что позволяет открывать и закрывать его активный сайт», — пояснила Бхабха.

Последствия и дальнейшие исследования

Бхабха и Райт предполагают, что эти поразительно разные динамики DHFR у E. coli и человека развились как адаптация к совершенно разной клеточной среде. Человеческий DHFR настолько хорошо настроен для работы в человеческих клетках, что, как обнаружили исследователи, не может нормально функционировать в клетках E. coli. «Кажется, что гораздо более высокая концентрация продукта в клетках E. coli эффективно отключает человеческую версию фермента», — сказала Бхабха.

Эта эволюционная история должна помочь учёным понять, как эволюционные изменения в DHFR приводят к лекарственной устойчивости. Знание того, чем динамика человеческого DHFR отличается от его аналогов у бактерий и других болезнетворных организмов, также позволит исследователям разрабатывать препараты против DHFR, которые будут более специфичны к ферменту-мишени и иметь меньше побочных эффектов.