Учёные нашли механизм, который помогает раковым клеткам выживать при стрессе репликации

Исследователи из Каролинского института открыли новый молекулярный механизм, с помощью которого раковые клетки защищают себя от стресса репликации, вызванного онкогенами, и предлагают стратегию для отключения этой защиты. Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell.

Ключевое открытие

Обнаружен неожиданный механизм удаления ключевого белка репарации ДНК, FANCD2, с остановленных репликационных вилок. Это позволяет ДНК-синтезу продолжаться даже при высоком уровне стресса репликации, вызванного онкогенами, что характерно для раковых клеток.

Как работает механизм

• Исследование показало, что рецептор убиквитинлигазы SCF, FBXL12, способствует протеасомной деградации FANCD2.
• При отсутствии FBXL12 белок FANCD2 накапливается на репликационных вилках, блокируя прогрессию репликации и выживаемость именно тех раковых клеток, которые испытывают высокий уровень стресса репликации.

Клинический контекст и стратегия

• Высокий уровень CYCLIN E связан с агрессивными формами рака и неблагоприятным прогнозом, но сама CYCLIN E считается сложной мишенью для лекарств.
• Работа предлагает альтернативную стратегию: уничтожать клетки с гиперэкспрессией CYCLIN E, нацеливаясь на защитные пути, такие как сигналинг FBXL12-FANCD2.
• Нарушение этого сигналинга делает клетки с избытком CYCLIN E нежизнеспособными.

Перспективы лечения

Учёные предполагают, что таргетинг на путь FBXL12-FANCD2 в комбинации с другими препаратами, вызывающими стресс репликации, может стать новой терапевтической стратегией. Текущие исследования направлены на поиск соединений, нарушающих этот сигнальный путь, чтобы использовать неконтролируемый стресс репликации для уничтожения раковых клеток.