Открыты два новых белка, критически важных для репарации ДНК по пути Fanconi anemia
Идентификация двух новых белков в пути репарации ДНК при анемии Фанкони (FA) может помочь объяснить генетическую нестабильность у людей с этим заболеванием, а также предрасположенность здоровых людей к раку из-за повреждений ДНК, вызванных факторами окружающей среды.
Исследование, опубликованное 26 марта в журнале Molecular Cell, добавляет новый уровень сложности к многофакторному пути FA. Работу возглавили учёные из отделения экспериментальной гематологии и биологии рака Детского госпиталя Цинциннати.
Накопленные научные данные свидетельствуют, что путь репарации FA необходим для ограничения геномной нестабильности, вызванной аномальными структурными изменениями во время репликации ДНК и деления клеток. У некоторых людей этот путь генетически нестабилен, что подвергает их риску заболевания анемией Фанкони, физических дефектов и, возможно, рака.
Исследователи показали, как два новых белка — названные MHF1 и MHF2 — работают вместе, связываясь со специфическими структурами ДНК, и являются «незаменимыми для функциональной целостности пути FA». Белки были идентифицированы благодаря их взаимодействию с ключевым компонентом пути FA — белком FANCM, одним из восьми, известных на сегодняшний день, которые составляют ядро FA-комплекса.
Клетки с дефектами пути FA чрезвычайно чувствительны к агентам, вызывающим межцепочечные сшивки ДНК (ICLs) — аномальные структуры, блокирующие репликацию ДНК. Исследование показывает, что когда нарушения из-за факторов окружающей среды или внутренней генетической нестабильности создают возможность образования ICLs, белки MHF1 и MHF2 помогают FANCM предотвращать или восстанавливать эти сшивки, которые в случае неустранения могут привести к дефектам клеток и заболеваниям.
Также сообщается, что потеря только MHF1 нарушает нормальную функцию всего пути FA. Подавление MHF1 дестабилизировало FANCM и вызывало увеличение хромосомных аберраций после воздействия камптотецина — агента, вызывающего ICLs.
В дальнейшем исследователи планируют проанализировать клетки людей с анемией Фанкони, чтобы выяснить, есть ли у них мутации в генах MHF1 или MHF2, которые могли бы объяснить генетическую нестабильность у этих пациентов.
Точные молекулярные функции пути FA и их влияние на развитие рака всё ещё изучаются. Идентификация FANCM как части ядра FA-комплекса и его функции в репарации ДНК, впервые описанная в 2005 году, стала важным шагом вперёд.