eРНК могут открыть новые пути для генной терапии

Исследование функции недавно открытых молекул eРНК может открыть новые пути для генной терапии. По мнению авторов работы, изменение производства и функции этих молекул может повлиять на экспрессию генов и, как следствие, возможно, на развитие различных заболеваний. Исследование, опубликованное в престижном журнале Molecular Cell 8 августа, было проведено совместно Калифорнийским университетом в Сан-Диего и Университетом Восточной Финляндии.

Помимо промоторов, экспрессия генов регулируется энхансерами, которые могут находиться на расстоянии тысяч пар оснований от регулируемого гена. Энхансеры отвечают за клеточно-специфическую регуляцию генов. Ранее считалось, что количество энхансерных последовательностей в дифференцированной клетке статично, но новые данные опровергают эту идею. В 2010 году было обнаружено, что с энхансерных регионов транскрибируются некодирующие РНК — eРНК. Первые наблюдения, касающиеся биологической функции eРНК, были опубликованы в начале этого года, однако до сих пор не было исследований, отвечающих на вопрос, имеет ли энхансерная транскрипция функциональное значение.

В данном исследовании с помощью геномных подходов было показано, что воспалительный ответ вызывает появление новых энхансеров в первичных макрофагах. Впервые на примере формирования новых энхансерных регионов было описано, как происходит их селекция и активация: от связывания фактора транскрипции до ацетилирования гистонов и транскрипции eРНК, что в итоге приводит к моно- и диметилированию лизина 4 гистона H3 (H3K4me1/2). Именно эти модификации гистонов обычно используются как маркеры для идентификации расположения энхансерных регионов на ДНК. Такой тип метилирования гистонов позволяет этим регионам функционировать как энхансерные последовательности, то есть как метки, которые могут быть распознаны специфическими белками, усиливающими транскрипцию генов.

Исследование показало, что направление и степень транскрипции eРНК сильно коррелируют с регионами H3K4me1/2, а ингибирование транскрипции eРНК ингибиторами полимеразы подавляло метилирование гистонов и, следовательно, появление новых энхансерных последовательностей. Кроме того, было показано, что ключевую роль в de novo метилировании H3K4 играют гистонметилтрансферазы Mll1, Mll2/4 и Mll3.

Результаты показывают, что энхансерная транскрипция вызывает долгосрочные эпигенетические изменения в клетках. Помимо ценного понимания функции этого нового типа РНК, исследователи полагают, что результаты откроют новые пути для разработки методов лечения, в которых клеточно-специфические энхансерные последовательности могут быть мишенью для изменения экспрессии генов. В июне эта же группа исследователей опубликовала в журнале Nature работу, в которой впервые сообщила о снижении экспрессии целевого гена с помощью нокдауна eРНК на экспериментальных животных.