Генетика человека объясняет, почему регуляторные участки ДНК образуют петли
Транскрипция ДНК — это ключевой этап включения генов. Чтобы ген включился, на него должен подействовать фермент РНК-полимераза. Она связывается с промотором — областью перед геном.
Энхансеры — это участки ДНК, которые действуют как молекулярные переключатели для включения или выключения генов. Они содержат большинство генетических вариантов, связанных с распространёнными заболеваниями (аутоиммунными, метаболическими, неврологическими).
Энхансеры могут находиться за тысячи пар оснований от контролируемых ими генов. Трёхмерная петля ДНК сближает энхансеры и промоторы их генов-мишеней.
Для активации гена энхансер также должен «включиться», приобретя химические модификации и привлекая белки. Оставалось неясным, регулируются ли образование петли и активация энхансера отдельно или вместе.
Новое исследование группы Functional Gene Control из MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS), опубликованное в Nature Communications, предполагает, что оба процесса регулируются общим генетическим механизмом.
Команда изучила естественную генетическую вариацию между людьми в клетках крови 34 доноров, сосредоточившись на вариантах ДНК, влияющих на уровень экспрессии генов. Многие из этих вариантов также были связаны с показателями крови (например, количеством лейкоцитов) и распространёнными болезнями.
Оказалось, что почти все варианты, влиявшие на контакты между энхансерами и промоторами, также влияли и на активацию энхансеров. Это указывает на общий генетический механизм: после активации энхансеры образуют петли и связываются с промоторами генов-мишеней.
Модель подтвердили с помощью статистического метода, устанавливающего причинно-следственные связи, и принудительной инактивации энхансеров-кандидатов, что ослабляло их контакты с промотором.
«Наша работа демонстрирует силу использования генетической вариации человека как "эксперимента природного мутагенеза" для изучения фундаментальных биологических механизмов», — говорит руководитель исследования доктор Михаил Спиваков. — «Дополнительное преимущество в том, что мы узнаём о функции вариантов, связанных с болезнями человека».
Исследование — результат сотрудничества MRC LMS, VIB Center for Molecular Neurology (Университет Антверпена), NHS Blood and Transplant, MRC Biostatistics Unit (Кембриджский университет) и других центров.