Эндосомальный стресс — новый тип стресса органелл — вызывает воспаление через убиквитиновый сигналинг
Эндосома — это важная органелла, расположенная в центре мембранного трафика. Она в основном сортирует белки плазматической мембраны, интернализованные путем эндоцитоза, в сотрудничестве с убиквитинацией, особенно с полиубиквитиновыми цепями, связанными через лизин-63 (цепи K63 убиквитина).
Вкратце, убиквитинированные белки на ранних эндосомах последовательно распознаются комплексами ESCRT (эндосомальные сортировочные комплексы, необходимые для транспорта-0, -Ⅰ, -Ⅱ и -Ⅲ) и доставляются в поздние эндосомы/лизосомы, где деградируют кислыми гидролазами.
Длительные дефекты в работе эндосомального аппарата приводят к гибели клеток, но основные эффекты на клеточную сигнализацию были плохо изучены. Чтобы восполнить этот пробел, исследователи из нескольких институтов Японии впервые определили аномальное накопление цепей K63 убиквитина на дефектных эндосомах как «эндосомальный стресс» — стресс органелл. Они исследовали клеточные реакции на эндосомальный стресс, вызванный истощением USP8 — важной эндосомальной деубиквитиназы.
Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.
Ключевые результаты исследования:
- Протеомный скрининг показал, что эндосомальный стресс, вызванный истощением USP8, индуцирует иммунный ответ.
- Декодеры цепей K63 убиквитина, такие как TAB2/3 и p62, рекрутируются на эндосомы, что приводит к активации опосредованной NF-kB и Nrf2 экспрессии генов.
- Активированные хемокины, такие как CCL5, были достаточны для передачи сигналов соседним клеткам.
- Окислительный стресс — фактор окружающей среды, потенциально подавляющий активность USP8, — также индуцировал эндосомальный стресс.
Вывод: Эндосомальный стресс запускает воспаление. USP8 выступает «привратником» ошибочных убиквитиновых сигналов, удаляя цепи K63 убиквитина с эндосом и тем самым подавляя иммунные и стрессовые пути ответа.
Эти данные могут служить примером «перекодирования» цепей K63 убиквитина: их функция меняется с мембранного трафика на передачу сигнала за счет переключения белков-декодеров. Открытие вносит вклад в изучение стресса органелл и убиквитин-опосредованной регуляции, а также стимулирует исследование физиологии и клинической значимости эндосомального стресса.