Исследование расширяет возможности лечения неврологических заболеваний
Японские исследователи получили важные сведения о «гранулах стресса» — скоплениях РНК и белков, которые образуются в клетках под воздействием таких факторов, как жара, токсины и вирусы. Это углубляет понимание белков, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Результаты могут открыть новые подходы к лечению болезней Альцгеймера, Паркинсона и бокового амиотрофического склероза (БАС).
Поскольку гранулы стресса связаны с рядом нейродегенеративных заболеваний, понимание механизмов их образования и способов их устранения представляет большой интерес для медицины. Исследование, опубликованное в Journal of Cell Science, раскрывает важную роль двух ферментов в разборке гранул стресса. Эти ферменты, USP5 и USP13, принадлежат к группе почти из 100 известных деубиквитилаз, которые, как считается, работают, разрезая цепи убиквитина внутри гранул стресса.
Исследование стало кульминацией более чем пятилетней работы команды, включая Масаюки Комаду, Тосиаки Фукусиму и Сюнсукэ Мацумото из Токийского технологического института (Tokyo Tech). Первый автор Сюань Се, аспирант лаборатории под руководством Комады, описал, как они пришли к своему открытию, в интервью для серии First Person журнала.
Ключевые этапы исследования:
Локализация ферментов: Исследователи показали, что USP5 и USP13 предпочтительно привлекаются к гранулам стресса, вызванным тепловым шоком. «Мы обнаружили, что в гранулах стресса, вызванных теплом, содержится гораздо больше цепей убиквитина, чем в гранулах, вызванных другими стрессорами», — сказал Фукусима. Это указывало на то, что цепи убиквитина могут привлекать USP5 и USP13 к гранулам стресса. Поскольку цепи убиквитина часто встречаются в гранулах стресса при нейродегенеративных заболеваниях, тепловые гранулы стресса стали хорошей моделью для дальнейшего изучения.
Роль в разборке: Команда сравнила, что происходит с клетками, подвергнутыми тепловому шоку, с ферментами и без них. Клетки выдерживали при температуре 44 °C в течение часа, а затем возвращали к 37 °C на час восстановления. В клетках, лишённых USP5 и USP13, разборка гранул стресса была замедлена. В клетках с ферментами процент клеток с гранулами стресса упал до 14%, тогда как в клетках без ферментов этот показатель составлял 60% и более. Это говорит о критической роли USP5 и USP13 в разборке гранул стресса.
Предполагаемый механизм: Хотя точные механизмы ещё предстоит определить, исследователи предполагают, что USP5 гидролизует («разрезает») свободные цепи убиквитина, а USP13 разрезает цепи убиквитина, конъюгированные с белками. «Мы пришли к выводу, что обе реакции необходимы для эффективной дестабилизации гранул стресса», — говорит Фукусима.
Исследование может привести к разработке искусственных деубиквитинирующих ферментов, что может оказать глубокое влияние на будущие методы лечения. Создание таких инновационных ферментов, которые «обладают высокой активностью и демонстрируют специфическую локализацию в гранулах стресса», по словам Фукусимы, может быть достигнуто в течение пяти лет.