Учёные заглянули в «чёрный ящик» ДНК: необычный повтор оказался ключом к структуре неактивной X-хромосомы

Учёные из Университета штата Флорида, Медицинского колледжа Бейлора и Института Броуда (Гарвард и MIT) совершили прорыв в малоизученной области человеческой генетики.

В новом исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, показано, что необычный повторяющийся элемент ДНК на неактивной X-хромосоме фактически необходим для общей трёхмерной структуры этого характерного для женского пола генетического феномена.

Это то, что доцент кафедры биологических наук FSU Брайан Чедвик называет «чёрным ящиком биологии генома».

«Эти повторяющиеся элементы — одна из неизвестных величин в нашем геноме, — сказал Чедвик. — Никто не знает, откуда они произошли или почему мы их сохранили, но обычно это указывает на то, что они выполняют какую-то ещё неизвестную важную функцию. Повторы на X-хромосоме особенно интригуют, потому что они ведут себя не так, как другие последовательности ДНК».

Почти у всех самок млекопитающих есть две X-хромосомы. Однако одна из хромосом почти полностью инактивирована, то есть большинство генов на ней не обязательно диктуют биологическую функцию. Поскольку «заглушение» этой хромосомы необходимо для развития женского организма, учёные давно пытаются понять, как это достигается и поддерживается.

В то время как большая часть хромосомы упакована в неактивное состояние, есть части, которые не подчиняются правилам. Уникально то, что большинство из этих частей содержат необычные повторяющиеся последовательности, включая в одном месте обширный тандемный повтор под названием DXZ4.

Подобные крупные повторы существуют и в других местах на других хромосомах, и по крайней мере один из них непосредственно вовлечён в развитие распространённой формы мышечной дистрофии, а другой связан с шизофренией. Но почему X-хромосома содержит эти повторы и какую функцию они выполняют, оставалось загадкой.

Более ранние независимые работы обеих групп показали, что эти повторяющиеся элементы часто контактируют друг с другом исключительно на неактивной хромосоме, образуя то, что доцент Бейлора и директор Центра архитектуры генома Эрез Либерман Айден назвал «суперпетлями».

Когда Чедвик увидел, насколько исследования Айдена дополняют его собственные, он предложил объединить усилия, чтобы вместе решить вопрос о функции. В своей последней работе исследователи также сообщают, что DXZ4 участвует в формировании суперпетель на неактивной X-хромосоме у макак-резусов и мышей.

«В принципе, присутствие DXZ4 на одном конце суперпетель у человека могло быть совпадением, — сказал Айден. — Но тот факт, что DXZ4 находится в месте образования суперпетель у всех трёх видов, был ключевой подсказкой».

Чедвик и Айден использовали передовые методы геномной инженерии, чтобы удалить DXZ4 из неактивной X-хромосомы, создав одну из крупнейших на сегодняшний день искусственных делеций в человеческих клетках, а затем применили инновационные подходы и микроскопические методы, чтобы увидеть, что именно произойдёт, если его не будет.

Удаление вызвало серьёзное изменение структуры хромосомы — оно привело к коллапсу трёхмерной структуры ДНК неактивной X-хромосомы.

«В отсутствие этого повтора значительно изменяется укладка и организация X-хромосомы, — сказал Чедвик. — Это впервые показало, что он необходим для правильной трёхмерной структуры человеческой хромосомы».

«Мы вступаем в новую захватывающую эру геномики, — сказал Чедвик. — Мы много знаем об экспрессии генов и структуре генов. Но мы не знаем, как всё работает трёхмерно в ядре. Вооружившись этими новыми ресурсами геномной инженерии и передовыми инструментами высокопроизводительного геномного анализа, разработанными такими лабораториями, как лаборатория доктора Айдена, мы только начинаем к этому подбираться».