Новое понимание того, как фундаментальные последовательности ДНК управляют активностью генов

Исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета пролили новый свет на то, как упакована структура регуляторных последовательностей ДНК в клетке. Работа имеет значение для лучшего понимания роли энхансеров — последовательностей ДНК, управляющих активностью генов. Результаты опубликованы в Molecular Cell.

Энхансеры влияют на то, какие гены «включены» или «выключены» в каждом типе клеток, а также контролируют степень их активации. Этот уровень контроля в конечном итоге определяет количество производимого кодируемого белка в ответ на определенные физиологические условия. Ошибки в функции энхансеров играют решающую роль в различных заболеваниях, включая многие виды рака.

Нуклеосомы — белковые комплексы, вокруг которых наматывается ДНК, — по своей природе ингибируют связывание регуляторных белков с хромосомами. Эта упаковка помогает удерживать гены в положении «выключено». Большинство исследователей исходили из предположения, что нуклеосомы отсутствуют в активных участках энхансеров и, следовательно, не играют роли в их функции.

Однако, модифицировав технику картирования нуклеосом, учёные продемонстрировали, что нуклеосомы присутствуют, по крайней мере частично, на сайтах энхансеров, когда к ним прикреплены регуляторные белки, называемые пионерными факторами. Это даёт новое представление о взаимодействии энхансеров и нуклеосом.

Для запуска необходимого физиологического программирования или репрограммирования клетки регуляторные факторы должны иметь возможность взаимодействовать с «выключенными» генами, которые обычно встроены в плотно свернутые, «закрытые» области, покрытые нуклеосомами. Пионерные факторы — это транскрипционные факторы, способные взаимодействовать с целевыми сайтами на закрытой нуклеосомной ДНК, инициируя молекулярные изменения в хроматине.

Команда также показала, что пионерные факторы помогают открывать участки ДНК на отдельных нуклеосомах, к которым они связаны. Вытесняя репрессивный белок линкерный гистон, пионерные факторы позволяют другим регуляторным факторам получить доступ к ДНК. Это, в свою очередь, позволяет энхансерам активировать гены и способствовать нормальным функциям клеток.

Эти исследования раскрывают новые представления о том, как пионерные факторы инициируют и поддерживают сайты энхансеров в активном, «включенном» состоянии. Пионерные факторы играют важную роль в контроле развития разных клеток в эмбрионе, а также в обеспечении чувствительности генов к гормонам, включая гормон-чувствительные раковые заболевания молочной железы и простаты у человека.

Понимание основных механизмов, с помощью которых пионерные факторы контролируют функцию энхансеров, позволит улучшить процесс преобразования одного типа клеток в другой. Это будет полезно для создания новых моделей заболеваний человека и, в будущем, новых клеток для терапии.