Первое систематическое исследование "перетягивания каната" между повреждением и репарацией ДНК

Международная группа учёных из Центра целостности генома Института фундаментальных наук (IBS, Южная Корея), Университета Данди, Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI) и Института Сэнгера (Великобритания) провела скрининг почти 163 000 мутаций ДНК у 2700 круглых червей C. elegans, чтобы изучить повреждения ДНК. Результаты, опубликованные в Nature Communications, показывают, что мутационные паттерны при раке сложнее, чем считалось ранее.

Наш генетический материал постоянно подвергается воздействию потенциальных источников мутаций: УФ-излучения, табачного дыма, канцерогенных химических веществ. Эти изменения обычно исправляются армией белков репарации ДНК. Однако что происходит, когда сами "полицейские" работают со сбоями? Они могут пропускать некоторые повреждения или даже создавать мутации, пытаясь их исправить. В этом исследовании учёные изучили мутационные сигнатуры — паттерны мутаций в геноме, — вызванные совместным действием 11 известных повреждающих агентов и неточных механизмов репарации, используя червей C. elegans в качестве модельной системы.

"Наша работа — первая, в которой экспериментальные подходы используются для систематического тестирования на уровне всего генома того, как повреждающие агенты вызывают мутации и как этому препятствуют белки репарации ДНК", — говорит Антон Гартнер, заместитель директора Центра целостности генома IBS и соавтор исследования.

Хотя считалось, что мутагены генерируют уникальные мутационные сигнатуры, результаты показали более сложную картину. Пути репарации ДНК высоко избыточны: до четырёх различных путей действуют совместно, чтобы предотвратить мутагенез, вызванный одним и тем же канцерогенным агентом. Используя червей с 53 различными дефектами репарации ДНК, исследователи обнаружили, что один мутаген может оставлять разнообразные мутационные сигнатуры в зависимости от того, какая репарационная система повреждена.

Исследование особенно важно, поскольку неисправленные мутации в определённых участках ДНК могут привести к раку. Поскольку фундаментальные процессы, такие как репарация ДНК, консервативны в эволюции, команда смогла использовать данные, полученные на C. elegans, для анализа тысяч последовательностей геномов человеческих раковых опухолей и найти возможные свидетельства мутагенных событий, связанных с неисправными системами репарации.

В последние годы мутационные сигнатуры рака выводились с помощью вычислительного анализа. Некоторые из этих сигнатур можно было связать с предполагаемыми мутагенными причинами, например, с воздействием УФ-излучения при меланоме или афлатоксина при раке печени. Однако причина большинства наблюдаемых в раке мутационных сигнатур неизвестна. В большинстве случаев неясно, существует ли прямое взаимно-однозначное соответствие между мутационной сигнатурой и единственным мутагеном. Данная работа показывает, что мутационные сигнатуры являются результатом комбинации факторов: "нарушающих закон" повреждающих агентов ДНК и клеточных "полицейских", которые в большинстве случаев правильно выполняют свою работу, но иногда позволяют виновникам ускользнуть.