Структура клеточного «наномашины» деления раскрыта в деталях

Исследователи определили структуру человеческого белкового комплекса SIN3B с высоким разрешением. Этот комплекс — «наномашина», участвующая в регуляции деления клеток. Неконтролируемое деление может привести к раку.

Команда также обнаружила в этих белках несколько сайтов взаимодействия, которые могут быть мутированы у людей с онкологическими заболеваниями. Это первое определение высокоразрешающей структуры человеческого белкового комплекса такого типа.

Хотя исследование — это фундаментальная наука, учёные из The Institute of Cancer Research, London, подчёркивают, что их открытие имеет «терапевтический потенциал». Полученную структуру можно использовать для разработки лекарств, ингибирующих SIN3B в раковых клетках, которые полагаются на этот комплекс, чтобы избежать терапии.

Как работает наномашина

SIN3B регулирует деление клеток, помогая делать ДНК более компактной, чтобы гены деления «выключались», ограничивая быстрый рост клеток. ДНК длиной 2 метра упакована в ядре клетки шириной всего ~6 микрометров. Она завёрнута вокруг белков-гистонов, образуя нуклеосомы («бусы на нити»).

Для копирования и транскрипции во время деления ДНК нужно распаковывать. Гистоны имеют «хвосты», которые могут подвергаться лизиновой ацетиляции ферментами гистоновыми ацетилтрансферазами (HATs), что делает хроматин доступным для репликации, репарации и транскрипции. Ферменты гистондеацетилазы (HDACs) действуют противоположно, уплотняя хроматин и выключая транскрипцию генов.

Методы исследования

Группа доктора Клаудио Альфиери в сотрудничестве с группой профессора Джьоти Чоудхари в ICR использовала передовые методы: крио-электронную микроскопию и структурную протеомику. Они определили структуру SIN3B, который окружает фермент HDAC, активирует его и позволяет ему распознавать и деацетилировать нуклеосомы.

Результаты и перспективы

Результаты, опубликованные в Nature Communications, показывают, что SIN3B помогает рекрутировать другие белки — PHF12 и MORF4L1, которые позволяют наномашине связываться с гистоновым хвостом и ингибировать транскрипцию.

Помимо понимания работы наномашины, исследователи показали, где в белках могут возникать мутации у пациентов с раком. Эти нарушения останавливают здоровые процессы, подавляющие неконтролируемое деление клеток.

Дальнейшие шаги — изучение последствий вмешательства в функцию SIN3B в клетке и сотрудничество с учёными по разработке лекарств в ICR для создания новых противораковых препаратов.

Цитата исследователя

Доктор Клаудио Альфиери: «Клеточный цикл для меня — самый красивый процесс в биологии. Но когда он выходит из-под контроля, это может привести к раку... Мы знали о ферментах HDAC 50 лет, но не понимали, как они специфически нацеливаются на гистоны. Невероятно захватывающе впервые увидеть то, чего раньше никто не видел».