Исследователи определили структуру белков для борьбы с астмой

Международная команда биофизиков из Центра молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ и их коллеги из Канады, США, Японии, Франции и Германии выяснили структуру и механизм работы рецепторов CysLT, регулирующих воспалительные реакции при аллергических расстройствах. Результаты опубликованы в Nature Communications.

Рецепторы CysLT1R и CysLT2R относятся к семейству G-белок-сопряженных рецепторов (GPCR). Их лигандами являются высокоактивные липиды — цистеиниловые лейкотриены (CysLTs). Оба подтипа рецепторов регулируют аллергические воспалительные реакции.

Более двух десятилетий астму и связанные с ней состояния лечат препаратами, ингибирующими рецептор CysLT1R. Однако многие пациенты не реагируют на такое лечение. При этом роль рецептора CysLT2R в физиологии и патогенезе воспалительного ответа остаётся малоизученной. Лишь недавно CysLT2R был предложен в качестве потенциальной мишени для лекарств при лечении атопической астмы, травм головного мозга, расстройств ЦНС и некоторых видов рака.

Разработка более эффективных препаратов сдерживалась отсутствием информации о том, как и к каким лигандам связываются рецепторы CysLT. Их механизмы функционирования также не были ясны, так как для этого требовались данные структурной биологии высокого разрешения.

В новом исследовании учёные МФТИ определили наиболее важные детерминанты связывания лигандов для рецепторов CysLT1 и CysLT2 на основе структурного анализа CysLT2R и ранее опубликованных данных по структуре CysLT1R.

"Новые структуры значительно повысили точность докинга лигандов и помогли лучше понять свойства лигандов в отношении обоих рецепторов. Теперь мы знаем, как изменить шаблоны дизайна лекарств, чтобы ингибировать активность как CysLT1, так и CysLT2 рецепторов, или делать это избирательно для каждого из них", — комментирует Анастасия Гусач, аспирант МФТИ.

В будущем эти структуры могут быть использованы как кандидаты в лекарства или инструментальные соединения для понимания роли каждого подтипа рецепторов CysLT в различных физиологических и патологических процессах.

"Недавние результаты предполагают, что воздействие на оба рецептора, CysLT1 и CysLT2, или даже ингибирование только CysLT2R, станет более эффективной альтернативой селективным препаратам против CysLT1R, особенно в случаях тяжёлой астмы. Кроме того, CysLT2R становится потенциальной мишенью для пациентов с травмой мозга и нейродегенеративными расстройствами", — сказал Алексей Мишин, старший научный сотрудник лаборатории.

Ещё одно важное применение полученной структурной информации — возможность объяснить эффекты точечных мутаций, когда в аминокислотной последовательности белка появляется "чужеродная" аминокислота, влияющая на активность рецептора. Исследователи проанализировали информацию о мутациях в последовательности рецептора CysLT2 у 60 000 здоровых людей и нанесли положения новых аминокислот на структуру рецептора. Они обнаружили, что около четверти этих мутаций расположены в функционально важных областях и могут влиять на процессы, которые рецептор активирует или деактивирует при связывании с лигандом.

Это означает, что с развитием технологий секвенирования генома и накоплением больших объёмов статистических данных, исследования "структура-функция" позволят не только точно прогнозировать заболевание для каждого пациента, но и предсказывать эффективность лекарств, повышая безопасность пациентов на основе того, как генетические вариации влияют на ответ на определённые препараты.