Неддилированный Coro1a негативно регулирует биогенез внеклеточных везикул
Внеклеточные везикулы (EVs) играют важную роль в развитии различных заболеваний. Поэтому воздействие на биогенез EVs является потенциальной стратегией лечения, что требует углубленного понимания этого процесса. При биогенезе экзосом — подтипа EVs — инвагинация плазматической мембраны формирует ранние эндосомы, которые созревают в поздние эндосомы и, в конечном итоге, в мультивезикулярные тельца (MVBs). MVBs сливаются не только с плазматической мембраной для высвобождения EVs, но и с лизосомами для деградации. Белок Rab7 участвует в направлении MVBs к лизосомам. Однако белки на MVB, которые непосредственно связывают Rab7, вызывая рекрутирование Rab7 на MVB, оставались неидентифицированными.
Исследовательская группа под руководством профессора ЦАЙ Чжицзяня из Медицинской школы Чжэцзянского университета открыла новый механизм биогенеза EVs. Результаты были опубликованы в статье "Neddylation of Coro1a determines the fate of multivesicular bodies and biogenesis of extracellular vesicles" в Journal of Extracellular Vesicles 8 октября.
«Модификации убиквитином и убиквитин-подобными белками вносят вклад в регуляцию биогенеза EVs, — сказал профессор ЦАЙ. — Неддилирование — это ковалентное присоединение убиквитин-подобного белка NEDD8 к белку-мишени, оно связано с нейродегенеративными заболеваниями, раком и инфекциями. Требовалось изучить, может ли модификация неддилированием также регулировать биогенез EVs».
В этом исследовании учёные обнаружили, что Coro1a подвергается модификации неддилированием по остатку K233 ферментом TRIM4. Неддилированный Coro1a ассоциирован с мембраной MVB и способствует рекрутированию и активации Rab7 на MVB путём прямого связывания с Rab7. Впоследствии MVBs направляются в лизосомы для деградации Rab7-зависимым образом, что приводит к снижению секреции EVs.
Кроме того, исследователи обнаружили, что у мышей с опухолью MC38-Coro1a-K233R рост опухоли был быстрее, а выживаемость — короче, чем у мышей с опухолью MC38-Coro1a. Это указывает на то, что снижение уровня неддилированного Coro1a усиливает продукцию опухолевых EVs, тем самым способствуя прогрессированию опухоли. Это делает неддилированный Coro1a идеальной мишенью для регуляции биогенеза EVs.
«Наше исследование идентифицировало новый субстрат неддилирования и раскрыло неизвестный механизм рекрутирования Rab7 на MVB, что даёт новое понимание регуляции биогенеза EVs», — сказал профессор Цай.