Роль внеклеточных везикул в развитии наследственного амилоидоза

Амилоидозы — группа заболеваний, характеризующихся отложением амилоидов (нерастворимых белков, образующихся из-за неправильного сворачивания и агрегации растворимых белков) вне клеток. Такие отложения приводят к дисфункции клеток и наблюдаются при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и деменции. При наследственном (вариантном) транстиретиновом амилоидозе (ATTRv-амилоидоз) варианты гена транстиретина (TTR) приводят к отложению амилоидов TTR в нескольких органах, с симптомами, включая мышечную слабость и сердечную недостаточность.

Известно, что удаление амилоидных белков стимулируется внеклеточными везикулами (EVs) — малыми «биоконтейнерами», окруженными мембраной. Однако неясно, участвуют ли EVs в образовании и последующем отложении амилоидов TTR при ATTRv-амилоидозе. Рикинари Ханаяма и коллеги из Университета Канадзавы изучили эту взаимосвязь и подтвердили, что EVs играют важную роль в агрегации и отложении амилоидов TTR.

Ключевые результаты исследования:

• Анализ сыворотки пациентов: Ученые обнаружили, что TTR присутствует в EVs, выделенных из сыворотки крови (кровь без факторов свертывания) пациентов с ATTRv-амилоидозом. Вариант TTR с мутацией V30M агрегирует на мембранах этих сывороточных EVs.
• Эксперименты с клеточными культурами: Добавление амилоидов V30M-TTR к культурам клеток показало, что их отложение на клетках происходит гораздо интенсивнее в присутствии сывороточных EVs. Это указывает, что EVs способствуют агрегации V30M-TTR и их осаждению на клетках.
• Сравнение пациентов и здоровых доноров: У пациентов с ATTRv-амилоидозом количество агрегатов TTR в сывороточных EVs было ниже, чем у здоровых людей. На основе экспериментов возникла гипотеза: у пациентов присутствие V30M-TTR и EVs приводит к самоподдерживающемуся поглощению EVs, что усиливает отложение агрегатов TTR в тканях и, как следствие, снижает их уровень в сыворотке.

Значение и перспективы:

Результаты указывают, что TTR в сывороточных EVs является потенциальной мишенью для диагностики и терапии ATTRv-амилоидоза. Ученые также отмечают актуальность своих выводов для понимания болезни Альцгеймера, поскольку TTR ингибирует нуклеацию агрегации амилоида-β, а его агрегация стимулируется в EVs. В связи с этим они заключают, что «необходимо дальнейшее изучение взаимосвязи между TTR и … EVs, происходящими из мозга, в дополнение к EVs из печени и других источников крови».

Исследование опубликовано в журнале Frontiers in Molecular Biosciences.