Летальный токсин сибирской язвы и TNF-α синергично вызывают гибель мышей

Летальный токсин (LT) Bacillus anthracis является ключевым фактором смертности при сибирской язве. Взаимодействие LT с реакциями организма-хозяина играет важную роль в патогенезе, но наши знания об этом ограничены.

Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) — это плейотропный провоспалительный цитокин, индуцируемый бактериальными инфекциями. Ранее сообщалось, что LT повышает чувствительность к TNF-индуцированной активации инфламмасомы NLRP3 и апоптозу, зависимому от каспазы-8, в макрофагах.

Неожиданная мишень в кишечнике

Исследователи из группы Инъин Чжан использовали совместное введение TNF + LT мышам, чтобы смоделировать условия in vivo. С помощью трансплантации костного мозга и генетически модифицированных мышей они обнаружили, что к летальности, вызванной LT + TNF, приводит гибель клеток кишечного эпителия (IECs), а не клеток кроветворной системы. Таким образом, IECs являются мишенями для LT-индуцированной гибели в присутствии TNF, а вызванное этим повреждение кишечника играет ключевую роль в смертности мышей.

Механизм гибели клеток

В TNF + LT-индуцированной гибели IECs и мышей участвовали пути как некроптоза, так и апоптоза. Ингибирование LT сигнального пути киназы p38α (p38α MAPK) в IECs усиливало TNF-индуцированные апоптоз и некроптоз этих клеток, что приводило к повреждению кишечника и гибели мышей.

Клиническое значение

Согласованно с этим, ингибирование p38α LT усиливало TNF-опосредованную гибель клеток в линии человеческих колоночных эпителиальных клеток HT-29, подтверждая роль инактивации p38α в патологии сибирской язвы.

Поскольку повреждение кишечника — одна из основных причин летальности у пациентов с сибирской язвой, повреждение IECs, вызванное LT + TNF, с высокой вероятностью является механизмом, лежащим в основе этого клинического проявления, и может быть мишенью для терапии. Предотвращение TNF-индуцированных апоптоза и некроптоза в комбинации с контролем бактериальной пролиферации может стать эффективной стратегией предотвращения смерти от сибирской язвы.