Гены, танцующие под циркадный ритм
Ученые из EPFL совершили прорывные открытия о циркадных часах и их влиянии на экспрессию генов. Некоторые выводы указывают на биологическую основу различных поведенческих типов людей, таких как «жаворонки», «совы» или те, кто любит вздремнуть днем.
Модельный организм: плодовая мушка
Ученые использовали плодовую мушку Drosophila melanogaster — модельный организм, разделяющий около 60% ДНК с человеком. Именно на этих мушках были сделаны ключевые открытия, удостоенные Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2017 году, о молекулярных механизмах контроля циркадного ритма («цикла сна-бодрствования»).
Атлас циркадной экспрессии генов
Ученые под руководством Марии Литовченко и Барта Деланке провели масштабное исследование, используя Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP) — коллекцию из более чем 200 генетически различных линий мух.
Было проанализировано более 700 тканеспецифичных транскриптомов (наборов всех РНК-транскриптов) от 141 линии с высоким временным разрешением (интервалы около 9 минут). Это позволило создать первый тканеспецифичный атлас циркадной экспрессии генов у Drosophila и изучить, как генетический фон и ритм влияют на работу генов в разных тканях.
Ключевые открытия
Верховенство часов. Обнаружено более 1700 генов, экспрессия которых циклически меняется под контролем циркадных часов. При этом только четырнадцать из этих генов были общими для всех тканей мушки. Два из этих четырнадцати ранее не были описаны и влияют на параметры двигательной активности. Поскольку у этих генов есть ортологи (схожие гены) у мышей, бабуинов и людей, они могут быть новыми регуляторами ядра циркадных часов и у млекопитающих.
Индивидуальные ритмы. Каждая особь может иметь свой собственный циркадный ритм. У около трети изученных линий Drosophila физиологические часы отклонялись от «естественного» времени более чем на три часа. Чаще всего вариация наблюдалась только в одной-двух тканях. Это указывает на естественную циркадную асинхронность между различными тканями, что может иметь физиологические последствия для метаболизма, пищеварения и объяснять разнообразие поведенческих хронотипов у людей.
Мутация и свет. Обнаружено, что небольшая генетическая мутация может нарушить фотоэнтреймент — синхронизацию ритма со световым циклом. У линии с самым большим рассогласованием (более 10 часов) найдена новая делеция (потеря функции) в гене cry (cryptochrome). Эта мутация нарушает светозависимое восстановление кофактора FAD, подтверждая in vivo важность эволюционно консервативного механизма фотоэнтреймента.
От мушки к человеку
Исследование подтвердило, что Drosophila — отличная модель для изучения циркадного ритма человека, и выявило новые общие гены «ядра часов». Ученые подчеркивают, что такая вариативность ритмов между тканями и индивидами очень обширна.
«Учитывая растущую важность хронофармакологии, прежде чем начинать важное медикаментозное лечение, возможно, стоит определить врожденный циркадный цикл пациента», — отмечает Барт Деланке.
Исследование опубликовано в журнале Science Advances.