Эволюция уникальной человеческой ДНК была балансировкой, заключает исследование

Люди и шимпанзе отличаются лишь на один процент своей ДНК. Ускоренные у человека регионы (HARs) — это части генома с неожиданно большим количеством этих различий. HARs были стабильны у млекопитающих тысячелетиями, но быстро изменились у ранних людей. Учёные давно задавались вопросом, почему эти фрагменты ДНК так сильно изменились и как эти вариации отличают людей от других приматов.

Исследователи из Институтов Глэдстоун проанализировали тысячи человеческих и шимпанзиных HARs и обнаружили, что многие изменения, накопленные в ходе эволюции человека, имели противоположные эффекты.

«Это помогает ответить на давний вопрос о том, почему HARs эволюционировали так быстро после того, как были "заморожены" миллионы лет», — говорит Кэти Поллард, доктор философии, ведущий автор нового исследования, опубликованного в Neuron. «Первоначальная вариация в HAR могла слишком усилить его активность, и затем её потребовалось ослабить».

По её словам, результаты имеют значение для понимания эволюции человека. Кроме того, поскольку команда обнаружила, что многие HARs играют роль в развитии мозга, исследование предполагает, что вариации в человеческих HARs могут предрасполагать людей к психическим заболеваниям.

«Эти результаты потребовали передовых инструментов машинного обучения для интеграции десятков новых наборов данных, предоставив новую линзу для изучения эволюции HAR-вариантов», — говорит Шон Уэйлен, доктор философии, первый автор исследования.

С помощью машинного обучения

Поллард открыла HARs в 2006 году, сравнивая геномы человека и шимпанзе. В то время как эти участки ДНК почти идентичны у всех людей, они различаются между людьми и другими млекопитающими. Лаборатория Поллард показала, что подавляющее большинство HARs — не гены, а энхансеры — регуляторные области генома, контролирующие активность генов.

Команда захотела изучить, как человеческие HARs отличаются от HARs шимпанзе по своей энхансерной функции. Уэйлен обучил компьютерную модель распознавать паттерны, предсказывающие, является ли участок ДНК энхансером мозга. Затем модель предсказала, что треть HARs контролирует развитие мозга.

«По сути, компьютер смог изучить признаки энхансеров мозга», — говорит Уэйлен.

Зная, что каждый HAR имеет множественные различия между людьми и шимпанзе, команда задалась вопросом, как отдельные варианты в HAR влияют на силу энхансера.

«Мы давно задавались вопросом, все ли варианты в HARs необходимы для того, чтобы он функционировал по-другому у людей, или некоторые изменения просто "ездили автостопом" с более важными», — говорит Поллард.

Чтобы это проверить, Уэйлен применил вторую модель машинного обучения, изначально созданную для определения влияния индивидуальных различий в ДНК на активность энхансера. Компьютер предсказал, что 43% HARs содержат два или более варианта с большими противоположными эффектами: одни варианты в данном HAR делали его более сильным энхансером, в то время как другие изменения делали HAR более слабым.

Этот результат удивил команду, которая ожидала, что все изменения будут толкать энхансер в одном направлении.

Измерение силы HAR

Чтобы проверить это предсказание, Поллард сотрудничала с лабораториями Надава Ахитува и Алекса Поллена в UCSF. Исследователи сконструировали систему, в которой активность HAR приводила к транскрипции уникального штрих-кода ДНК в РНК. Количество этой РНК затем измерялось с помощью секвенирования, что указывало на уровень активности HAR в клетке.

«Этот метод гораздо более количественный и имеет высокую пропускную способность; мы можем изучать сотни HARs в одном эксперименте», — говорит Ахитув.

Когда группа провела эксперименты на более чем 700 HARs в клетках-предшественниках нейронов человека и шимпанзе, данные повторили то, что предсказали алгоритмы машинного обучения.

«Мы, возможно, вообще не обнаружили бы HAR-варианты человека с противоположными эффектами, если бы модель машинного обучения не выдала эти ошеломляющие предсказания», — сказала Поллард.

Значение для понимания психических заболеваний

Идея о том, что HAR-варианты «перетягивали канат» за уровни энхансеров, хорошо согласуется с теорией о том, что продвинутое познание у нашего вида также подарило нам психические заболевания.

«Такой паттерн указывает на так называемую компенсаторную эволюцию», — говорит Поллард. «В энхансере произошло большое изменение, но, возможно, оно было слишком сильным и привело к вредным побочным эффектам, поэтому со временем изменение было "настроено" обратно — вот почему мы видим противоположные эффекты».

Поллард предполагает, что если первоначальные изменения в HARs привели к усилению когнитивных способностей, то последующие компенсаторные изменения могли помочь снизить риск психических заболеваний.

«Мы никогда не сможем повернуть время вспять и точно узнать, что произошло в эволюции», — говорит Поллард. «Но мы можем использовать все эти научные методы, чтобы смоделировать, что могло случиться, и определить, какие изменения ДНК с наибольшей вероятностью объясняют уникальные аспекты человеческого мозга, включая его склонность к психическим заболеваниям».