Новый механизм действия белка CHD7, важного для эмбрионального развития
Исследование под руководством Кая Джао, M.D., Ph.D., из Университета Алабамы в Бирмингеме и его коллег из Германии раскрыло фундаментальные причины тяжелых врожденных дефектов, известных как синдром CHARGE. Эти пороки включают опасные для жизни аномалии сердца.
Ученые инактивировали ген CHD7 в клетках нервного гребня эмбрионов мыши. Это изменение в развивающихся кардиальных клетках нервного гребня привело к тяжелым дефектам выводного тракта сердца и крупных артерий, что вызвало перинатальную гибель. Пороки сердца и другие аномалии у эмбрионов напоминали дефекты при синдроме CHARGE у человека. Известно, что мутации в гене CHD7 вызывают около 70% случаев этого синдрома.
Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, также разрешило давний спор. Предыдущие попытки изменить функцию CHD7 в клетках нервного гребня на других моделях мышей не вызывали пороков сердца. Успех текущей работы был обусловлен использованием более эффективных «молекулярных ножниц» для удаления части гена CHD7.
Неожиданным открытием стало обнаружение у CHD7 новой эпигенетической функции, помимо его хорошо известной ATP-зависимой активности по ремоделированию хроматина. Хроматин — это комплекс ДНК и белков (гистонов), образующий нуклеосомы. Факторы ремоделирования хроматина, такие как CHD7, используют энергию ATP, чтобы сделать определенные гены доступными для экспрессии. Включение и выключение генов лежит в основе эмбрионального развития.
В дополнение к этой активности, Джао и коллеги обнаружили, что CHD7 действует ATP-независимым образом, рекрутируя гистон-модифицирующие ферменты к целевым промоторам или энхансерам в геноме.
«Наши данные убедительно свидетельствуют, что CHD7 также может напрямую рекрутировать H3K4 метилтрансферазу к целевым элементам», — сказал Джао. — «Двойная активность CHD7 может представлять собой эффективный механизм координации ремоделирования нуклеосом и метилирования H3K4 в этих локусах».
Другие ключевые результаты исследования:
- Показана существенная клеточно-автономная роль CHD7 в развитии кардиальных клеток нервного гребня.
- Установлено, что даже единичная точковая мутация в гене CHD7 достаточна для возникновения тяжелых пороков развития и гибели эмбрионов млекопитающих.
- Транскриптомный анализ показал, что CHD7 тонко регулирует экспрессию сети генов, критически важных для развития этих клеток.
- Скрининг белок-белковых взаимодействий выявил, что CHD7 напрямую взаимодействует с множеством белков, мутации в которых связаны с нарушениями развития. Одним из них был WDR5 — ключевой компонент комплексов H3K4 метилтрансферазы. Это взаимодействие и привело к открытию новой функции CHD7.
Исследователи отмечают, что интерактом белка CHD7 предполагает его вовлеченность в более широкий спектр физиологических процессов и заболеваний человека, чем считалось ранее.
«Мы предоставляем молекулярную карту прямых кандидатов во взаимодействии для изучения как известных, так и новых функций CHD7, а также молекулярной этиологии связанных с ним заболеваний», — сказал Джао.
Открытие двух различных функций CHD7 может иметь клиническое значение.
«Наши данные предполагают, что пациенты с нонсенс-мутациями (преждевременным стоп-кодоном) и миссенс-мутациями, вероятно, будут демонстрировать разные молекулярные изменения, — отметил Джао. — Следовательно, эти пациенты могут требовать персонализированных терапевтических вмешательств».