Ключевое различие в том, как бактерии туберкулёза разрушают обречённые белки

Учёные из Брукхейвенской национальной лаборатории Министерства энергетики США и Университета Стоуни-Брук обнаружили ключевое различие в том, как клетки человека и бактерии Mycobacterium tuberculosis (вызывающие туберкулёз) доставляют ненужные белки — помеченные последовательностью "поцелуя смерти" — к своим клеточным "фабрикам" переработки. Это критическое различие, описанное в статье, опубликованной 17 октября 2010 года в журнале Nature Structural and Molecular Biology, может помочь в разработке лекарств, способных отключить бактериальную систему, не затрагивая центры переработки белков у человека.

"Поскольку туберкулёзом инфицирована треть населения мира, в основном в развивающихся странах, существует большая потребность в новых эффективных методах лечения", — сказал соавтор исследования Хуилинь Ли. "Наше исследование направлено на понимание механизма рециклинга белков у бактерий туберкулёза, поскольку это один из ключей к выживанию микроба в клетках человека. Воздействие на эту систему с помощью лекарств на основе малых молекул могло бы подавить бактерии и эффективно лечить туберкулёз".

Проблема в том, что у клеток человека есть похожая система рециклинга белков, необходимая для их выживания, которую такие ингибирующие препараты также могут разрушить. "Важно найти различия между видами, чтобы мы могли нацелиться на особенности, уникальные для бактериальной системы", — отметил Ли.

В текущем исследовании учёные изучили, как белки, предназначенные для деградации, распознаются бактериальным протеасомом перед попаданием в эту структуру.

Используя пучки высокоинтенсивных рентгеновских лучей в Национальном источнике синхротронного излучения (NSLS) лаборатории, учёные определили атомные структуры части бактериального протеасома, которая идентифицирует последовательность-маркер "поцелуя смерти" на ненужном белке, а также структуры этой последовательности-маркера в связанном с протеасомом состоянии.

На основе полученных структур учёные описали детальный механизм, с помощью которого спиралевидные щупальцеобразные "руки", выступающие из протеасома, идентифицируют метку "смертного приговора", вызывая серию манёвров сворачивания белка, которые втягивают обречённый белок в камеру деградации.

Ключевым моментом является то, что это взаимодействие между бактериальным протеасомом и последовательностью-маркером уникально для бактерий. Клетки человека используют другой белок-маркер и совершенно иной механизм для втягивания обречённых белков в протеасом. Таким образом, детали взаимодействия протеасома с субстратом, выявленные в данном исследовании, могут предоставить высокоспецифичные мишени для разработки новых противотуберкулёзных терапий.