Новое оружие против бактерий в борьбе с устойчивостью к антибиотикам

Появление устойчивых к нескольким препаратам бактерий из-за неправильного использования антибиотиков вызывает опасения, что к 205 году инфекционные заболевания снова станут основной причиной смерти в мире. Чтобы усилить арсенал для борьбы с этой угрозой, учёные из Института Пастера, CNRS и Политехнического университета Мадрида запрограммировали бактериальную генетическую структуру так, чтобы она могла избирательно уничтожать полирезистентные бактерии, не затрагивая полезные для организма. Этот новый инструмент связан с минимальной частотой возникновения новой устойчивости. Результаты опубликованы в журнале Nature Biotechnology 15 апреля 2019 года.

Сопротивляемость антибиотикам ставит под угрозу лечение инфекций. Нецелевое уничтожение бактерий при стандартной терапии приводит к дисбиозу — нарушению баланса микробиоты. Чтобы предотвратить это, необходимы высокоспецифичные антимикробные стратегии.

В этом исследовании команда под руководством Дидье Мазеля из Института Пастера разработала альтернативную стратегию, основанную на специфической экспрессии мощных токсинов, доставляемых с помощью конъюгации — процесса обмена генами через плазмиды.

Ключевой подход:

• Использованы токсины системы токсин-антитоксин II типа, к которым бактерии, по-видимому, не развивают устойчивость.
• Чтобы контролировать силу токсинов, их гены разделили на два фрагмента. Токсин становится эффективным, только если эти части рекомбинируются.

Учёные проверили специфичность этого инструмента на Vibrio cholerae. Они активировали экспрессию токсина, используя промотор, специфичный для этой бактерии. Затем «оружие» было доработано, чтобы токсин нацеливался только на устойчивые к антибиотикам штаммы Vibrio cholerae. Для этого создали генетический модуль, экспрессирующий высокоспецифичный ингибитор токсина (антитоксин), который перестаёт вырабатываться, если в бактерии есть гены устойчивости.

Эффективность генетической конструкции была проверена in vivo в сложных естественных микробиотах рыбки данио-рерио и артемии.

Вывод: Уровень «ускользания» патогена для этой стратегии очень низок. Её можно легко адаптировать для специфического уничтожения других патогенов. Следующий шаг — улучшение процесса доставки гена плазмидой.