Репрессированные, но готовые: как бивалентность удерживает гены развития в "готовом" состоянии для экспрессии

Помимо точной упаковки ДНК в ядре, гистоновые белки также являются местом нанесения модификаций — химических добавок, называемых эпигенетическими метками, — которые контролируют, будет ли ген замолчан или экспрессирован.

Специализированной версией такого контроля являются участки, где присутствуют как активирующие, так и репрессивные метки, называемые бивалентностью. Исследование лаборатории Фойгта в Институте Бабрахама изучило механизм, с помощью которого бивалентность удерживает гены в "готовом" состоянии для экспрессии во время дифференцировки клеток.

Статья опубликована в журнале Molecular Cell.

Сочетание активных и репрессивных меток, как считается, удерживает ген в "готовом" состоянии в недифференцированных клетках, подготовленным либо к полной активации, либо к полному и постоянному подавлению в зависимости от сигналов дифференцировки.

Исследование показало, как достигается этот баланс, и идентифицировало белки-"читатели", которые распознают бивалентное состояние и влияют на экспрессию генов.

Ключом к идентификации "читателей" бивалентности стала способность команды создавать специфически модифицированные гистоны и нуклеосомы (структуры, где ДНК намотана на гистоны, как "бусины на нити"). Создав комплексы ДНК и гистоновых белков для анализа белковых взаимодействий, команда показала, что в бивалентных участках белки рекрутировались к репрессивной метке (H3K27me3), а не к активирующей (H3K4me3).

Важно, что исследователи обнаружили: бивалентная комбинация активирующих и репрессивных меток позволяет связываться специфическим белкам, которые не рекрутируются метками H3K27me3 или H3K4me3 по отдельности.

Одним из таких белков является гистонацетилтрансферазный комплекс KAT6B (MORF). Это впервые идентифицирует его как "читателя" бивалентных нуклеосом и регулятора экспрессии бивалентных генов во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток (ЭСК).

При нокауте KAT6B в ЭСК клетки демонстрировали сниженный потенциал к дифференцировке в нейроны по сравнению с контрольными. Это было вызвано нарушением регуляции экспрессии бивалентных генов, что указывает на вклад KAT6B в поддержание их "готового" состояния для правильной активации во время дифференцировки ЭСК.

Исследование раскрывает ключевой механизм давней парадигмы в регуляции экспрессии генов развития и показывает, что бивалентность гораздо сложнее, чем считалось изначально.