Белковые факторы упаковывают геном в "бантик" для экспрессии генов

Белковые факторы организуют хромосомы внутри ядра в трёх измерениях (3D), формируя структуру, похожую на подарочный бантик. Белки агрегируют в центральный "узел", который удерживает лентообразные петли ДНК, когда гены организованы для правильной экспрессии. При определённых мутациях эта структура превращается в запутанный клубок.

Эти результаты, опубликованные в Cell, получены международной командой под руководством профессора Лаборатории Джексона, директора по наукам о геноме Иджуна Руана, доктора философии. Исследование посвящено 3D-архитектуре генома в ядре и её связи с регуляцией генов и заболеваниями.

"Значимость этой работы заключается в нашей продвинутой стратегии 3D-картирования генома, — комментирует Руан. — Она позволила нам впервые раскрыть структуры высшего порядка и детальную топологию человеческого генома, опосредованную CTCF и когезином, и их отношение к регуляции транскрипции генов, осуществляемой РНК-полимеразой II".

Используя передовые технологии 3D-картирования генома, 3D-симуляцию и микроскопию сверхвысокого разрешения, исследователи идентифицировали топологический каркас, опосредованный хроматиновыми белками (CTCF и когезином), в котором гены организованы и транскрибируются на хромосомном уровне. Они обнаружили, что белковые "узлы" расположены вдоль оси хромосомы, а петли ДНК отходят от транскрипционно неактивных ядер хромосом. Это первое наблюдение барьера между активно считываемыми и неактивными генами.

Также было установлено, что организация генома, опосредованная CTCF/когезином, не случайна. Например, "гены домашнего хозяйства" (необходимые для всех типов клеток) часто находились рядом с белковыми "узлами", тогда как клеточно-специфичные гены чаще располагались в протяжённых петлях ДНК. В зависимости от потребностей клетки, транскрипционные белки избирательно приближают определённые гены на этих петлях к белковым "узлам" для клеточно-специфичной экспрессии.

Кроме того, учёные обнаружили потенциальную механистическую связь между генетическими мутациями и связанными с ними заболеваниями. Однонуклеотидная мутация, ассоциированная с астмой и аутоиммунными заболеваниями у людей европейского происхождения, нарушала связывание CTCF с ДНК, топологию петель ДНК и последующую транскрипцию окружающих генов, приводя к запутанному клубку ДНК вместо аккуратного "бантик". Таким образом, данные о связывании белок-ДНК могут оказаться полезными для определения того, какие именно нуклеотидные изменения в геноме человека, изменяя его топологию, ответственны за развитие заболеваний.