Новые биомиметические полипептиды активируют опухолевые макрофаги, открывая перспективы для терапии рака

Макрофаги — высокоспециализированные клетки иммунной системы, которые помогают организму обнаруживать и бороться с патогенами. В частности, M1-подобные макрофаги обнаруживают и уничтожают опухолевые клетки, а также высвобождают защитные хемокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли α (TNFα), защищая организм от опасных патологий, таких как рак.

Однако не все макрофаги обладают противоопухолевым потенциалом. Некоторые их типы, например, M2-подобные макрофаги, способствуют росту опухоли. К счастью, желаемый фенотип макрофага — набор признаков, определяемых его генетическим составом — можно активировать, модулируя физиологическое микроокружение клеток. Интересно, что в прошлом были разработаны многочисленные наноматериальные иммуномодуляторы, способствующие переходу фенотипа макрофагов от M0 к M1.

Недавно группа исследователей под руководством доктора На Конг и доктора Юань Яо из Шанхайского технологического университета (Китай) провела исследование по разработке новых иммуномодуляторов — биомиметических полипептидов (BMPPs), способных активировать опухолевые макрофаги, то есть M1-подобные макрофаги. Их исследование опубликовано в журнале BioDesign Research.

Рассказывая о разработке BMPPs, доктор Яо отмечает: «Комбинируя методы de novo дизайна белков и биосинтеза, мы создали самоорганизующийся наноиммуномодулятор на основе BMPP для запуска активации специфического фенотипа макрофагов. Он был задуман как состоящий из (GGSGGPGGGPASAAANSASRATSNSP)n, RGD-мотива из коллагена и IKVAV-мотива из ламинина».

Важно отметить, что ранее разработанные наноиммуномодуляторы имели явные ограничения, такие как биотоксичность и низкая биосовместимость.

Чтобы преодолеть эти ограничения, команда доктора Яо использовала уникальный подход. Они спроектировали и биосинтезировали биомиметическую нанофибриллу — высокоупорядоченную и стабильную структуру, состоящую из самоорганизующихся повторяющихся строительных блоков. Для этого они проверили предсказанные мономеры и высокоупорядоченные комплексы с помощью молекулярно-динамического моделирования — вычислительных исследований, используемых для имитации движения атомов, молекул или даже крупных биомолекул, таких как полипептиды и белки.

Полученные BMPPs специфически содержали RGD и IKVAV мотивы — небольшие консервативные природные участки белков, — поскольку предыдущие исследования показали, что эти мотивы содержат аминокислотные остатки с предполагаемыми иммуномодулирующими способностями.

После биосинтеза команда провела ряд анализов, включая иммуноферментный анализ (ELISA), для проверки эффективности вновь созданных BMPPs. Анализы пролиферации клеток с использованием клеток RAW264.7 продемонстрировали общую биобезопасность и цитосовместимость BMPPs. Более того, результаты ELISA показали, что наноиммуномодуляторы на основе BMPP повышают уровни экспрессии белков IL-6 и TNFα, не влияя на уровни экспрессии IL-10.

Это ясно продемонстрировало, что поляризация макрофагов в M1-фенотип происходит при высоких концентрациях BMPP и что наноиммуномодуляторы BMPP, предположительно, активируют M1-подобные макрофаги.

«В отличие от наночастиц на основе металлов или синтетических полимеров, эти BMPPs демонстрируют превосходную биосовместимость, высокую эффективность и точную настраиваемость иммуномодулирующего действия. Такие обнадеживающие результаты мотивируют нас продолжать исследования в области применения в иммунотерапии рака», — говорит доктор Яо.