Обнаружен критически важный белок транспорта железа у малярийных паразитов — возможный путь к более быстродействующим лекарствам

Малярия ежегодно убивает более 600 000 человек, и по мере потепления климата потенциальный ареал болезни расширяется. Хотя некоторые препараты эффективно предотвращают и лечат малярию, устойчивость к ним также растёт.

Новое исследование Университета здравоохранения Юты выявило многообещающую мишень для новых противомалярийных препаратов — белок DMT1. Этот белок позволяет одноклеточным малярийным паразитам использовать железо, которое критически важно для их выживания и размножения.

Результаты предполагают, что лекарства, блокирующие DMT1, могут быть очень эффективны против малярии. Исследование опубликовано в PNAS.

Ироничная загадка

Пол Сигала, Ph.D., доцент кафедры биохимии в Медицинской школе Спенсера Фокса Экклза (SFESOM) Университета Юты, знал, что железо необходимо для выживания паразита. Без него паразиты быстро погибают. Однако получить это железо из человеческих эритроцитов, в которых паразиты живут и делятся, — непростая задача.

«Мы до сих пор не до конца понимаем, как паразиты получают железо в эритроците, что довольно иронично, учитывая, что это самая богатая железом клетка в человеческом теле», — говорит Сигала, старший автор статьи.

Исследователи знали, что малярийные паразиты должны извлекать богатый железом гемоглобин из клеток крови человека, вскрывать его, чтобы добраться до железа внутри, и перемещать железо в те части паразита, которые в нём нуждаются.

Но белки, участвующие в этом процессе, были «своего рода чёрной дырой», говорит Кейд Лаверидж, аспирант-исследователь в области биохимии в SFESOM и первый автор статьи. Малярийные паразиты настолько отличаются от лучше изученных организмов, что у учёных было мало предварительных знаний. «У них нет многих обычных белков, которые нужны для получения и транспорта железа».

Ключевой игрок

Исследователи предположили, что DMT1 может помогать малярийным паразитам использовать железо, потому что он несколько похож на гены, участвующие в транспорте металлов у других организмов.

Важно, что они обнаружили: DMT1 абсолютно критичен для выживания паразита. Учёные отредактировали геном малярийных паразитов так, чтобы они могли по желанию отключать производство белка DMT1. Когда DMT1 отключали, паразиты погибали, не успев заразить новые клетки крови — необычно быстрая гибель даже для потери жизненно важного белка.

Быстрая смерть паразитов может быть следствием важности транспорта железа во многих процессах, говорит Сигала. «Блокировка [этого белка], как ожидается, нарушит не один или два ключевых процесса, а почти все аспекты жизнеспособности паразита во время инфекции в крови», — поясняет он.

Команда подтвердила, что DMT1 необходим именно потому, что участвует в транспорте железа. Когда они снижали активность DMT1, но не отключали полностью — как свет на диммере — паразиты всё ещё могли выживать, но их рост замедлялся. Интересно, что предоставление им большого количества дополнительного железа возвращало их к нормальной скорости.

Исследователи полагают, что когда железа в среде много, оставшиеся белки DMT1 могут транспортировать его достаточно быстро для нормального роста паразитов. Когда же DMT1 нет совсем, неважно, сколько железа вокруг — малярийные паразиты не могут его использовать и быстро погибают.

Трещина в двери

Исследователи надеются, что DMT1 может стать эффективной мишенью для новых противомалярийных препаратов благодаря его умеренному сходству с человеческими переносчиками железа, говорит Лаверидж. «Он достаточно похож, чтобы мы могли его идентифицировать, но достаточно отличается, чтобы можно было разработать специфичный для паразита ингибитор этого переносчика с минимальным воздействием на человеческий белок».

Тот факт, что паразиты так быстро погибают при отключении DMT1, обнадёживает: если удастся разработать или идентифицировать препарат, препятствующий активности DMT1, он может действовать быстрее, чем существующие варианты. Лаборатория в настоящее время тестирует существующие ингибиторы транспорта железа, чтобы выяснить, могут ли они работать как противомалярийные препараты.

Лаверидж добавляет, что независимо от того, приведёт ли их открытие к разработке новых лекарств, оно облегчит будущим учёным поиск дополнительной информации о том, как растёт паразит и как его остановить. «Мы как бы приоткрываем дверь, — говорит он. — Я надеюсь, что другие люди смогут распахнуть её настежь».