Белок-регулятор генов работает как пластиковая пряжка на рюкзаке

Исследовательская группа из Техасского медицинского центра обнаружила, что белки, которые активируют гены, формируя петли в человеческих хромосомах, работают по принципу скользящей пластиковой пряжки (триглида) на лямках школьного рюкзака. Это открытие может дать новые ключи к пониманию генетических заболеваний и позволит перепрограммировать клетки, напрямую модифицируя петли в геномах.

Исследование, опубликованное на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences, проведено той же командой, которая ранее создала первые высокодетальные 3D-карты упаковки человеческого генома внутри клеточного ядра. В междисциплинарную группу вошли учёные из Медицинского колледжа Бейлора, Университета Райса, Стэнфордского университета и Института Броуда.

Каждая человеческая клетка содержит геном — линейную цепь ДНК. Последовательности оснований ДНК кодируют гены, подобно буквам, складывающимся в слова. Учёные давно знали, что гены, расположенные далеко друг от друга на этой цепи, могут активировать друг друга, образуя петли при упаковке генома. В прошлом году команда показала, что можно картировать положение этих петель, и создала первый атлас петель в человеческом геноме. Однако механизм их формирования оставался неясным.

«Месяцами мы не понимали, что на самом деле означают наши данные, — сказал старший автор Эрез Либерман Айден. — Затем мы осознали, что десятилетиями носили решение буквально на своей спине!»

Человеческий геном содержит более 20 000 генов. В любой конкретной клетке активна лишь их часть, и именно эта часть определяет функцию клетки: станет ли она клеткой сердца, иммунной клеткой или раковой клеткой. Многие гены активируются петлями, и понять активацию генов, не зная, как формируются петли, невозможно.

Исследователи обнаружили, что комплекс белков действует как пластиковая пряжка (триглид), регулирующая длину лямки рюкзака. «Белковый комплекс, формирующий петли ДНК, по-видимому, работает так же: он садится на ДНК и выбирает слабину, образуя петлю», — пояснил соавтор Эдриан Санборн.

Айден отметил, что Санборн и другой соавтор, Сухас Рао, показали, что, комбинируя модель триглида с математикой и высокопроизводительными вычислениями, можно предсказать, как сложится геном. Команда подтвердила предсказания, внося крошечные модификации в геном клетки и демонстрируя, что мутации изменяют паттерн упаковки именно так, как ожидалось. Рао сравнил результат с новой формой «геномной хирургии» — процедурой, позволяющей с высокой точностью изменять упаковку генома по замыслу.

«Мы обнаружили, что изменение даже одной буквы в генетическом коде может изменить упаковку миллионов других букв, — сказал Рао. — Поразительно, что, как только мы поняли механизм формирования петель, результаты этих изменений стали крайне предсказуемыми».

Санборн добавил, что открытие также объясняет загадочную закономерность, которую команда заметила при публикации первого атласа петель. В данных наблюдалось, что петля формируется, когда появляются определённые «ключевые слова» (последовательности ДНК), но только если эти слова «смотрят» друг на друга (имеют противоположную ориентацию). Например, если с одной стороны петли последовательность читалась как K-E-Y-W-O-R-D, то с другой она была D-R-O-W-Y-E-K.

«Это невероятно странно, ведь эти слова могут быть разделены миллионами букв, и геном на таких масштабах гибкий, — сказал Санборн. — Эта простая деталь стала решающей подсказкой».

Эта подсказка в итоге привела команду к теории триглида, но не без серии неудачных попыток. Сначала были протестированы модели, основанные на фрактальной упаковке, но математически доказано, что они не объясняют данные. Затем исследователи проверили модель, где натяжение вдоль цепи ДНК заставляет её сжиматься, как резинка, но и эта модель не подошла.

Основная идея модели триглида: белковый комплекс садится на геном и стягивает цепь с каждой стороны, образуя посередине петлю — точно так же, как затягивают лямку рюкзака.

«Цепь просто продолжает проходить через комплекс с каждого направления, пока не натыкается на ключевое слово, которое действует как тормоз, — пояснил Рао. — Дело не столько в том, что ключевые слова должны быть направлены друг на друга, сколько в том, что они должны быть направлены на комплекс триглида, потому что комплекс не распознает их, если они смотрят в другую сторону. Для него они будут выглядеть перевёрнутыми».

Айден отметил, что одно из самых удивительных следствий новой модели — то, что петли на разных хромосомах, как правило, не запутываются.

«По старой модели учёные думали, что петля образуется, когда два участка генома болтаются и встречаются в ядре клетки, — сказал Айден. — Но этот процесс приводил бы к переплетению петель и сильному запутыванию хромосом. Это большая проблема, когда хромосомы должны снова разделиться при делении клетки. Триглид решает эту проблему. Даже в большой куче рюкзаков вы можете использовать свою пряжку, чтобы сделать петлю, без риска запутывания».