Исследователи создали 4-D карту сворачивания человеческого генома

Междисциплинарная команда из Медицинского колледжа Бейлора, Университета Райса, Стэнфордского университета и Института Броуда создала первую высокоразрешающую 4-D карту сворачивания генома, отследив весь человеческий геном в процессе его фолдинга во времени. Отчёт, который может привести к новым способам понимания генетических заболеваний, опубликован на обложке журнала Cell.

Установление связей

Десятилетиями исследователи предполагали, что когда человеческая клетка реагирует на стимул, элементы ДНК, находящиеся далеко друг от друга в геноме, быстро находят друг друга, образуя петли вдоль хромосомы. Перестраивая эти элементы ДНК в пространстве, клетка может изменять активность генов.

В 2014 году та же команда учёных показала, что возможно картировать эти петли. Но первые карты были статичными, без возможности наблюдать за изменением петель. Было неясно, могут ли элементы ДНК в переполненном пространстве ядра находить друг друга достаточно быстро, чтобы контролировать клеточные ответы.

"Раньше мы могли создавать карты того, как геном сворачивался в определённом состоянии, но проблема статичной картинки в том, что если ничего никогда не меняется, трудно понять, как всё работает", — сказал Сухас Рао, первый автор нового исследования. — "Наш текущий подход больше похож на создание фильма; мы можем наблюдать, как складки исчезают и появляются снова".

Одно кольцо, чтобы править всеми

Чтобы отследить процесс сворачивания во времени, исследовательская команда начала с нарушения работы когезина — кольцеобразного белкового комплекса, расположенного на границах почти всех известных петель. В 2015 году команда предположила, что когезин создаёт петли ДНК в ядре клетки путём процесса экструзии.

"Экструзия работает как регулятор длины лямки на рюкзаке", — объяснил доктор Эрез Либерман Айден, директор Центра архитектуры генома в Медицинском колледже Бейлора и старший автор нового исследования. — "Когда вы протягиваете лямку с любой стороны, образуется петля. ДНК, по-видимому, делает то же самое — за исключением того, что роль регулятора играют кольца когезина".

Айден сказал, что ключевым предсказанием модели 2015 года было то, что все петли должны исчезнуть в отсутствие когезина. В новом исследовании Айден, Рао и коллеги проверили это предположение.

"Мы обнаружили, что когда мы нарушали работу когезина, тысячи петель исчезали", — сказал Рао, студент-медик Стэнфордского университета, стипендиат Hertz и член лаборатории Айдена. — "Затем, когда мы возвращали когезин, все эти петли возвращались — часто в течение нескольких минут. Это именно то, что можно было бы предсказать из модели экструзии, и это предполагает, что скорость, с которой когезин движется вдоль ДНК, является одной из самых высоких среди всех известных человеческих белков".

Петли против групп

Но не всё происходило так, как ожидали исследователи. В некоторых случаях петли делали прямо противоположное тому, что предполагали учёные.

"Наблюдая, как тысячи петель по всему геному ослабевают, мы заметили забавную закономерность", — сказал Айден, также стипендиат McNair, Hertz и старший исследователь Центра теоретической биологической физики Университета Райса. — "Было несколько странных петель, которые на самом деле становились сильнее. Затем, когда мы возвращали когезин, большинство петель полностью восстанавливались — но эти странные петли снова делали противоположное — они исчезали!"

Внимательно изучив, как карты менялись со временем, команда поняла, что экструзия — не единственный механизм, сводящий вместе элементы ДНК. Второй механизм, называемый компартментализацией, не затрагивал когезин.

"Второй наблюдаемый нами механизм сильно отличается от экструзии", — пояснил Рао. — "Экструзия имеет тенденцию сводить элементы ДНК вместе по два и только если они находятся на одной хромосоме. Этот другой механизм может соединять большие группы элементов друг с другом, даже если они находятся на разных хромосомах. И он, по-видимому, так же быстр, как и экструзия".

Директор Института Броуда Эрик Ландер, соавтор исследования, сказал: "Мы начинаем понимать правила, по которым элементы ДНК собираются вместе в ядре. Теперь, когда мы можем отслеживать элементы по мере их движения во времени, основные механизмы начинают проясняться".