Структура белка TRPV5 в атомном разрешении открывает путь к лечению камней в почках
Исследователи применили удостоенную Нобелевской премии технологию микроскопии, чтобы раскрыть структуру ионного канала, что может привести к новым методам лечения камней в почках. В исследовании, опубликованном в Nature Structural and Molecular Biology, показаны атомные детали белка, служащего каналом для прохождения кальция через мембраны клеток почек.
Около 80% камней в почках состоят из солей кальция. Ионные каналы в мембранах клеток почек помогают реабсорбировать кальций из мочи до того, как он сформирует камни. Это первое исследование, показывающее молекулярные детали ключевого почечного кальциевого канала TRPV5 в его закрытой форме. Также раскрыто, как молекулы ингибитора присоединяются к каналу и закрывают его, оставляя кальций в моче, где он может формировать камни.
"Теперь, когда мы знаем, как выглядит белок в ингибированном состоянии, можно создавать лекарства с целью модуляции активности TRPV5 и потенциального прямого лечения камней в почках", — говорит первый автор Тейлор Хьюз, PhD-кандидат из Университета Кейс Вестерн Резерв.
В работе использовалась крио-электронная микроскопия (Нобелевская премия по химии 2017 года) для изучения кроличьего TRPV5, связанного с молекулой ингибитора эконазола. Этот метод позволил рассмотреть структуру белка в атомных деталях, идентифицировать различные его регионы, включая участок, пересекающий мембрану, и сайты связывания для молекул вроде эконазола.
"С помощью крио-ЭМ мы получаем изображения отдельных молекул белка и с помощью продвинутого программного обеспечения создаём их 3D-модели. Эти модели могут быть настолько точными, что мы фактически видим атомы, из которых состоит белок", — объясняет Хьюз.
3D-модели помогли впервые предсказать, как TRPV5 открывается и закрывается. Выводы о механизме действия были сделаны путём сравнения новой структуры (с ингибитором) с ранее опубликованной структурой TRPV6 (без ингибитора). TRPV5 и TRPV6 относятся к одному подсемейству и очень схожи по последовательности и структуре.
Исследование проводилось с использованием 12-футового крио-электронного микроскопа в Калифорнийском наносистемном институте UCLA. В работе участвовали учёные из Университета Кейс Вестерн Резерв, UCLA, Университета Рутгерса, Иканской школы медицины на горе Синай и компании Pfizer.
"Эта публикация — первый случай, когда была определена структура TRPV5. Теперь структуры четырёх из шести членов подсемейства TRPV доступны с почти атомным разрешением для дальнейших научных изысканий", — отмечает Хьюз.
По мнению исследователей, будущие работы могут быть направлены на создание таргетных терапий для модуляции этих белковых каналов у пациентов, страдающих от камней в почках.