Обнаружена новая функция белка p62, связанного с деменцией, которая активируется при его "нарезке"

Учёные обнаружили неожиданную новую роль белка p62, которая может лежать в основе редких заболеваний.

Белок p62 "нарезается" молекулярными ножницами, что помогает клеткам осознать, что они "голодны", и побуждает их расщеплять и потреблять старый материал. Это помогает клеткам оставаться здоровыми и бороться с инфекцией.

Это открытие может помочь в разработке более эффективных лекарств для пациентов с болезнью Педжета, болезнью двигательных нейронов или некоторыми типами деменции. Мутации в гене, кодирующем белок p62, часто присутствуют у пациентов с этими заболеваниями.

Исследователи из Имперского колледжа Лондона опубликовали свою работу в журнале Science Signaling. Их результаты показывают, что "нарезка" p62 активирует новую функцию, и усечённая версия белка обладает уникальной функцией по сравнению с полной.

Роль в рециклинге и инфекциях

Белок p62 играет критическую роль в системе рециклинга клетки, которая расщепляет старый и повреждённый материал. Если этот процесс нарушается, в клетке может накапливаться "мусор", что приводит к болезням. Например, такое накопление в клетках мозга наблюдается у пациентов с деменцией.

Связанный процесс помогает бороться с инфекцией, когда клетки "поедают и перерабатывают" микробы. Поэтому эта работа также может иметь значение для лечения вирусных и бактериальных инфекций.

Молекулярные ножницы и функция сенсора

Это первое исследование, показывающее, что усечённый p62 играет роль в восприятии питательных веществ. Когда "молекулярные ножницы" (каспазы) разрезают белок, активируется его сенсорная функция. Это помогает клетке решить, когда остановить переработку старого материала, чтобы сохранить здоровье и бороться с инфекцией.

Доктор Авинаш Шеной, старший автор исследования: "Клетки начинают перерабатывать материал, только когда чувствуют, что голодают. Мы поняли, что когда клеткам не хватает определённого питательного вещества, белок p62 разрезается. И как следствие, клетки получают сигнал, что нужно что-то с этим делать".

Команда также обнаружила, что в клетках с болезнетворными мутациями сенсорная функция p62 нарушалась, потому что белок не разрезался. Это влияло на способность клетки заметить, что ей следует прекратить рециклинг и начать производить новый материал. Однако с помощью инструментов молекулярной биологии исследователям удалось восстановить функцию сенсора.

Случайное сотрудничество и открытие

Открытие стало результатом случайного разговора между доктором Шеной и доктором Ванессой Санчо-Шимизу. Исследовательская группа Шеноя искала доказательства нарезки p62 в иммунных клетках, но эксперименты были неубедительными. В то же время Санчо-Шимизу проводила эксперименты на клетках кожи пациентов с тяжёлыми вирусными инфекциями, у которых были мутации в генах, необходимых для нарезки белка. Это и стало недостающим доказательством.

Джулия Санчес-Гарридо, первый автор исследования: "Существование связанных с болезнями человека мутаций, которые предотвращают нарезку p62, вывело это расследование на совершенно новый уровень".

Вместе они обнаружили, что p62 нарезается в здоровых клетках, но не в клетках некоторых пациентов, более восприимчивых к вирусам. Это продемонстрировало важность нарезки белка как в болезненном, так и в здоровом состоянии.

Долгосрочная цель — найти способы помочь людям, у которых нарушена функция сенсора питательных веществ. Для этого необходимо лучше понять фундаментальные процессы, связанные с этим механизмом.