Белок-«липучка» играет неожиданную роль в миграции клеток
Исследователи из Университета Джонса Хопкинса, изучая эпителиальные клетки — тип клеток, который чаще всего становится раковым, — обнаружили белок, который заставляет клетки отделяться от соседей и мигрировать из здоровой ткани молочной железы у мышей. Они также выяснили, что удаление клеточного «белка-липучки» не приводит к ожидаемой одиночной миграции клеток. По их словам, результаты помогают прояснить молекулярные изменения, необходимые для метастазирования раковых клеток.
Поскольку эпителиальные клетки дают начало 85% всех видов рака, работа может иметь значение не только для рака молочной железы. Резюме результатов было опубликовано онлайн 3 марта в The Journal of Cell Biology.
Эпителиальные клетки выстилают внутреннюю и внешнюю поверхность органов по всему телу. Команда сосредоточила свою работу на эпителиальных клетках молочной железы, которые образуют протоки, несущие молоко. «Опухолевые клетки должны разорвать свои связи с другими эпителиальными клетками, чтобы покинуть молочную железу и образовать метастазы в других частях тела», — объясняет Эндрю Эвальд, доктор философии, доцент кафедры клеточной биологии и онкологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.
Для своего исследования команда Эвальда взяла небольшие фрагменты ткани молочной железы у нормальных мышей и вырастила их в гелях, имитирующих естественную среду. Используя окрашенные белки для маркировки разных типов клеток, они смогли с помощью микроскопов наблюдать, как поведение клеток варьируется в зависимости от их генетики.
Первый изученный белок — E-кадгерин, который находится на поверхности большинства эпителиальных клеток и используется для соединения клеток друг с другом. E-кадгерин подобен липучке, которая удерживает эпителиальные клетки вместе, и его отсутствие часто ассоциируется с раком молочной железы у человека, говорит Эвальд.
В одном эксперименте команда удалила этот белок из нормальных клеток молочной железы мыши и наблюдала за последствиями. Ожидая, что клетки полностью разъединятся и начнут двигаться поодиночке в окружающий гель, исследователи с удивлением обнаружили, что большинство эпителиальных клеток оставались связанными друг с другом, хотя их организация была нарушена. Некоторые эпителиальные клетки действительно проникали в гель, но обычно в виде «колонн» по одной линии, которые оставались связанными с тканью. Аналогичный результат наблюдался у живых мышей.
«Чтобы метастазировать, опухолевые клетки должны начать взаимодействовать с белками вне опухоли и в конечном итоге отправиться в путь самостоятельно, — говорит Элайя Шамир, аспирант лаборатории Эвальда и ведущий автор исследования. — Когда мы удалили E-кадгерин, эпителиальные клетки стали больше взаимодействовать с белками в геле, но они не теряли контакта с остальной тканью молочной железы».
Во втором наборе экспериментов команда активировала ген Twist1, который, как считается, влияет на активность многих генов, необходимых для превращения групп стационарных эпителиальных клеток в независимые, подвижные клетки. Результат, по их словам, был драматичным. В течение 24 часов после включения Twist1 десятки отдельных клеток начали двигаться за пределы эпителиальной границы в гель. Аналогичные результаты были получены при повторении эксперимента на живых мышах.
К удивлению исследователей, когда они заставили эпителиальные клетки, лишенные E-кадгерина, включить Twist1, клетки больше не могли проникать в гель поодиночке. Вместо этого они создавали множество «колонн» клеток, которые не отделялись от ткани молочной железы. Эти результаты позволяют предположить, что индуцированное Twist1 одиночное отделение и миграция клеток на самом деле требуют присутствия E-кадгерина — белка-липучки, который помогает связывать клетки вместе. «Это открытие довольно нелогично, — говорит Эвальд, — и мы стремимся понять его биологическую основу».
Поскольку известно, что Twist1 влияет на активность многих генов, исследователи начали сужать круг тех генов, которые ответственны за наблюдаемое распространение клеток. С этой информацией они надеются определить новые способы предотвращения метастазирования.
«Наша цель — улучшить результаты для пациентов с метастатическим раком молочной железы, и эта работа приближает нас на один шаг к этому», — говорит Эвальд.