Расшифрована структура белкового комплекса, участвующего в репарации ДНК
Исследователи из Пенсильванского университета и Института Луненфельда-Таненбаума раскрыли атомную структуру и механизм работы ферментного комплекса, критически важного для восстановления повреждений ДНК и иммунного ответа.
Ключевой фермент и его партнёр
- Фермент BRCC36 удаляет специфические цепи белка убиквитина, что необходимо для репарации ДНК (с участием белка BRCA1) и регуляции воспаления.
- BRCC36 функционирует не самостоятельно, а в комплексе с белком KIAA0157, но принцип их взаимодействия был неизвестен.
Структурное открытие: "псевдофермент" и "супердимер"
- Атомные структуры показали, что BRCC36 и KIAA0157 — структурно родственные белки.
- BRCC36 — активная деубиквитинирующая протеаза (DUB).
- KIAA0157 — "псевдо-DUB", неспособный удалять убиквитин, так как не связывает необходимые для этого ионы металлов.
- KIAA0157 меняет форму активного центра BRCC36, перемещая аминокислоту в правильное положение для катализа реакции.
- Полнофункциональный комплекс состоит из двух пар молекул BRCC36-KIAA0157, образуя симметричную структуру — "супердимер".
Экспериментальное подтверждение
- Мутации, нарушающие ключевые аминокислоты в комплексе, отменяли ферментативную активность и взаимодействие с молекулами-партнёрами.
- В клетках мыши с мутантными белками наблюдались нарушенный иммунный ответ на вирусную инфекцию и неспособность восстанавливать повреждения ДНК от ионизирующего излучения.
Значение исследования
- Общий механизм: Устройство комплекса BRCC36-KIAA0157, вероятно, отражает общий принцип работы целого класса деубиквитинирующих ферментов.
- Мишень для терапии: Этот комплекс — перспективная мишень для разработки лекарств против воспалительных заболеваний.
- Дизайн ингибиторов: Полученная атомная структура будет напрямую использоваться для направленного дизайна ингибиторов.