Исследование подтверждает радикально новый взгляд на контроль генов
Ученые MIT обнаружили, что ключевые гены контролируются с помощью специализированных капель-конденсатов, которые образует аппарат транскрипции ДНК в РНК. Эти конденсаты формируются только на определенных участках генома, определяя, какие гены экспрессируются в разных типах клеток.
Новое исследование MIT и Института Уайтхеда раскрывает физические взаимодействия между белками и с ДНК, объясняющие, почему эти стимулирующие транскрипцию капли имеют тенденцию группироваться вдоль специфических участков ДНК, известных как супер-энхансеры. Эти регуляторные области не кодируют белки, но контролируют другие гены.
"Это исследование предоставляет принципиально новый подход к расшифровке того, как функционирует 'темная материя' нашего генома в контроле генов", — говорит профессор MIT Ричард Янг.
Старшие авторы работы: Ричард Янг, Филипп Шарп (профессор MIT) и Аруп К. Чакраборти (профессор химического машиностроения, физики и химии). Ведущие авторы — аспирант Кришна Шринивас и постдок Бенджамин Сабари. Статья опубликована в Molecular Cell 8 августа.
«Биохимическая фабрика»
Каждая клетка организма имеет идентичный геном, но разные типы клеток (нейроны, клетки сердца) экспрессируют разные подмножества генов. Многие из этих генов расположены рядом с супер-энхансерами, которые связывают транскрипционные факторы, стимулирующие копирование nearby генов в РНК.
Около трех лет назад Шарп, Янг и Чакраборти начали моделировать взаимодействия на энхансерах. В статье 2017 года в Cell они выдвинули гипотезу, что в этих областях транскрипционные факторы образуют капли — фазово-разделенные конденсаты. Подобно каплям масла в заправке для салата, эти конденсаты представляют собой скопления молекул, образующих отдельные клеточные компартменты без мембраны.
В статье 2018 года в Science исследователи показали, что эти динамические капли действительно формируются в местах расположения супер-энхансеров. Состоящие из кластеров транскрипционных факторов и других молекул, эти капли привлекают ферменты, такие как РНК-полимеразы, необходимые для копирования ДНК в матричную РНК, поддерживая активность транскрипции генов в определенных местах.
"Мы не до конца понимали, как или почему эти капли биологических молекул конденсируются только вокруг определенных точек нашего генома", — говорит Шринивас.
Исследователи предположили, что слабые взаимодействия между внутренне неупорядоченными областями транскрипционных факторов и другими молекулами, наряду со специфическими взаимодействиями факторов с определенными элементами ДНК, могут определять, образуется ли конденсат на конкретном участке ДНК.
Моделирование и эксперименты показали, что совокупная сила этих слабых взаимодействий вместе со связыванием факторов с ДНК определяет формирование конденсата. Разные типы клеток производят разные транскрипционные факторы, которые связываются с разными энхансерами. Когда многие факторы кластеризуются вокруг одних и тех же энхансеров, слабые взаимодействия между белками становятся более вероятными. Как только достигается критический порог концентрации, образуются конденсаты.
"Создание этих локальных высоких концентраций в переполненной среде клетки позволяет нужному материалу оказаться в нужном месте в нужное время для активации гена", — говорит Сабари.
Эти капли формируются за секунды или минуты и могут исчезать в зависимости от потребностей клетки.
"Это биохимическая фабрика по требованию, которую клетки могут формировать и растворять, когда им это нужно", — говорит Чакраборти.
Новый взгляд
Слабые кооперативные взаимодействия между белками также могут играть важную роль в эволюции, как предполагалось в статье 2018 года в PNAS. Последовательностям неупорядоченных областей транскрипционных факторов требуется лишь немного измениться, чтобы развить новые функции. В отличие от этого, эволюция новых функций через взаимодействия типа «ключ-замок» требует гораздо более значительных изменений.
"Если задуматься о том, как эволюционировали биологические системы, они смогли реагировать на разные условия, не создавая новых генов. У нас не больше генов, чем у плодовой мушки, но мы гораздо сложнее во многих функциях", — говорит Шарп. — "Постепенное расширение и сокращение этих внутренне неупорядоченных доменов может объяснить большую часть того, как происходит эта эволюция".
Подобные конденсаты, по-видимому, играют роль и в других биологических процессах, предлагая новый взгляд на организацию внутренней среды клетки. Белки, участвующие в процессах вроде передачи молекулярных сигналов, могут временно образовывать капли, которые помогают им взаимодействовать с нужными партнерами.
"Это очень захватывающий поворот в области клеточной биологии. Это совершенно новый способ смотреть на биологические системы, который богаче и содержательнее", — говорит Шарп.
Некоторые исследователи MIT во главе с Янгом помогли основать компанию Dewpoint Therapeutics для разработки методов лечения различных заболеваний путем воздействия на клеточные конденсаты. Появляются доказательства, что раковые клетки используют конденсаты для контроля наборов генов, способствующих раку. Конденсаты также связывают с нейродегенеративными заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Хантингтона.