'Первичные супер-энхансеры' проливают свет на механизмы, позволившие многоклеточность

Новое исследование Чикагского университета показало, что те же механизмы, которые используются клетками млекопитающих для клеточной дифференцировки, также играют критическую роль в активации генов у дрожжей в ответ на стресс окружающей среды.

Результаты, опубликованные в Molecular Cell, указывают на то, что эти механизмы, известные как транскрипционные конденсаты, являются древним, консервативным инструментом, который эукариотические клетки используют для обеспечения высокого уровня экспрессии генов на протяжении более миллиарда лет. Эти выводы не только помогают лучше объяснить, как клетки динамически реагируют на сигналы среды, но и имеют значение для понимания таких заболеваний человека, как рак и нейродегенерация.

Исследование расширяет существующие данные о транскрипционных конденсатах в клетках млекопитающих на дрожжи и их тепловой шок — реакцию клеток на высокие температуры. «Реакция на тепловой шок древняя, — сказал Дэвид Пинкус, доктор философии, доцент молекулярной генетики и клеточной биологии. — Она существовала задолго до появления людей и даже дрожжей. Она предшествовала разделению прокариот и эукариот, так что это действительно фундаментальный и важный клеточный ответ».

Транскрипционные конденсаты — это безмембранные компартменты (почти как органеллы, но без мембраны) внутри ядра клетки, которые собирают и концентрируют транскрипционный аппарат для быстрой и высокоуровневой транскрипции определенных критических генов в определенных условиях, например, для спецификации клеточной линии или в ответ на стресс.

В ответ на высокую температуру окружающей среды клетки включают молекулярные шапероны, которые помогают поддерживать стабильность белков. Эта реакция на тепловой шок может быть использована раковыми клетками для поддержания структуры мутировавших белков, и она нарушается при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, где недостаток молекулярных шаперонов приводит к чрезмерной агрегации белков.

«Мы знаем, что эта реакция важна для здоровья человека, и мы знаем, что вовлеченные в нее гены индуцируются в огромных количествах, — сказал Пинкус. — Но не было до конца понятно, как клеткам удавалось координировать этот ответ для такой экспрессии генов».

Уходя корнями к зарождению жизни

Предыдущие исследования на клетках млекопитающих показали, что эукариоты используют эти безмембранные компартменты для высокоуровневой экспрессии генов, создавая центры, где собираются соответствующие последовательности ДНК и транскрипционные активаторы. В текущем исследовании ученые с помощью серии генетических мутаций продемонстрировали, что дрожжевые клетки используют тот же механизм для координации реакции на тепловой шок.

«В нашем предыдущем исследовании мы увидели, что гены, регулируемые в ответ на тепловой стресс, объединяются в 3D-пространстве для активации, — сказала Сурабхи Чоудхари, постдок в лаборатории Пинкуса. — Это исследование доказывает, что эти гены сближаются в 3D-пространстве с помощью биомеханических конденсатов для облегчения транскрипции генов».

Впервые эти конденсаты были обнаружены у неэукариотического вида, что демонстрирует их глубокую древность — они восходят к очень раннему общему предку и консервативны у разных видов. «Это означает, что клетки занимаются такой высокоуровневой экспрессией генов уже миллиард лет, — сказал Пинкус. — И когда эти конденсаты формируются, они формируются не на отдельном гене, а способны собрать вместе множество генов, чтобы активировать их все одновременно».

Результаты также устанавливают новую модель для реакции дрожжей на тепловой шок. «До сих пор было неясно, как эти гены объединяются, чтобы обеспечить высокий уровень транскрипционной активности во время стрессового ответа, — сказала Чоудхари. — Теперь мы знаем, что ключевой ген Hsf1 действует исключительным образом, собирая и концентрируя эти гены вместе в транскрипционных конденсатах и привлекая другие гены для этой транскрипции».

Исследователи полагают, что этот механизм, вероятно, восходит к зарождению жизни. «Вы слышали о первичном бульоне, где жизнь зародилась в концентрированных "залежах" питательных веществ, — сказал Пинкус. — Думайте об этих конденсатах как о "первичных супер-энхансерах". Этот механизм, вероятно, эволюционировал как часть стрессового ответа в примитивных клетках, а позже был использован для управления клеточной дифференцировкой, проложив путь для многоклеточной жизни».

Основные процессы в действии

Следующим шагом команда планирует глубже изучить механизм работы транскрипционных конденсатов, чтобы лучше понять, как они формируются и как управляют 3D-реорганизацией генома. В конечном счете, лучшее понимание механизма и его биологической значимости может проложить путь к новым методам лечения, если ученые смогут разработать препараты, модулирующие формирование и активность конденсатов напрямую.

«Это так захватывающе — знать, что клетки ничего не оставляют на волю случая, — сказал Пинкус. — Мы думаем о клетке как о свободном мешке с ферментами, но все организовано пространственно и временно. Это как если бы мы сняли капот с машины и наблюдали, как работает двигатель, видя эти основные эволюционные процессы в действии. Если бы клетки не могли справляться с изменениями в окружающей среде, нам всем пришел бы конец. Это прекрасное зрелище».