Белковые агрегаты как временное хранилище

Исследователи из ETH обнаружили, что образование белковых агрегатов в клетках дрожжей является обратимым. Это проливает новый свет на человеческие болезни, которые можно объяснить определёнными белковыми скоплениями.

Белковые агрегаты имеют плохую репутацию. Ряд заболеваний человека, особенно нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или боковой амиотрофический склероз (БАС), связан со скоплением дегенеративных белков в нервных клетках, что создаёт нерастворимые агрегаты. Это приводит к гибели клеток.

В новом исследовании на дрожжевых клетках под руководством профессора ETH Маттиаса Петера и Рейнхарда Дешанта учёные показали, что белковые сгустки образуются в ответ на стрессовые факторы, такие как нехватка питательных веществ или тепло. Если клетки переживают стресс, они могут снова растворить агрегаты, быстро переработать отдельные компоненты и использовать их для клеточного метаболизма. Работа опубликована в журнале Nature Cell Biology.

Образование агрегатов в ответ на стресс

Примером белка, который слипается при стрессе, стал фермент Cdc19, снабжающий клетки энергией. Исследователи обнаружили, что при голодании по глюкозе Cdc19 распадается на четыре идентичные субъединицы. Эти субъединицы меняют свою первоначальную форму и слипаются с другими молекулами, такими как рибонуклеиновые кислоты или другие ферменты, образуя агрегаты. Учёные называют эти сгустки стрессовыми гранулами. Попав в такой агрегат, Cdc19 становится неактивным и больше не может производить топливо для клетки. В это время клетка не может ни расти, ни размножаться.

Однако процесс обратим. Как только стресс проходит, стрессовые гранулы растворяются, и четыре субъединицы Cdc19 снова собираются вместе, позволяя ферменту возобновить свою роль в метаболизме глюкозы.

По словам Маттиаса Петера, сгустки имеют чёткую цель: «Дрожжевая клетка использует агрегаты как своего рода склад для важных ферментов, чтобы защитить их от распада в стрессовых ситуациях и иметь возможность немедленно реактивировать после того, как клетка переживёт стресс». Агрегаты защищают эти молекулы от разрушения собственными механизмами утилизации клетки. Если бы клетке приходилось заново синтезировать эти соединения после каждой стрессовой ситуации, это стоило бы ей много времени и энергии.

Для слипания достаточно простой последовательности

Исследователи также выяснили, как и почему Cdc19 способен образовывать сгустки. В структуре субъединицы Cdc19 они идентифицировали короткий, развёрнутый участок с простым составом. В технических терминах эти участки известны как «регионы низкой сложности» (low complexity regions, LCRs), и, как говорят исследователи, они также встречаются в других агрегатообразующих белках у других организмов, включая человека.

«LCR обнажаются из-за распада ферментного комплекса и запускают процесс агрегации, — говорит Петер. — Поэтому для нас было важно найти такую последовательность в Cdc19. Это подтверждает, что существует общий механизм». В нормальном состоянии дрожжей LCR Cdc19 скрыт или имеет несколько фосфатных групп, которые его «деактивируют». Только в условиях стресса, вызванного нехваткой питательных веществ, LCR обнажается, фосфатные группы удаляются — и только тогда могут образовываться агрегаты.

Важное открытие

«Наше исследование создало ощущение нового пробуждения в научном сообществе», — говорит Рейнхард Дешант. До сих пор, по его словам, агрегаты в основном рассматривались как патогенные частицы, потому что у пациентов виден только результат процесса — нерастворимые белковые бляшки, вызывающие болезнь. «Наша статья также рассматривает начало агрегации и её прогрессирование», — объясняет Дешант. Белковые сгустки образуются не просто из-за болезни, а потому что клетка нуждается в них, чтобы пережить стрессовую ситуацию. «Впервые мы смогли показать, что как образование, так и распад агрегатов является важным механизмом в клетках».

Другие исследовательские группы ETH, изучающие агрегаты в дрожжевых клетках, ранее делали аналогичные открытия. Соответственно, другие учёные ETH смогли продемонстрировать, что сгустки дегенеративных белков работают, среди прочего, как память и помогают клеткам хранить прошлый (негативный) опыт. Таким образом, функциональная агрегация определённых белков, по-видимому, является широко распространённым регуляторным механизмом.