Обнаружен тканеспецифичный механизм защиты от агрегации белков

Исследователи из Института Бэбрахама (Великобритания) и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE) открыли резервный механизм контроля качества белков. Он предотвращает токсические эффекты агрегации белков в специфичных тканях, когда обычные системы молекулярного мониторинга дают сбой. Работа опубликована в PLoS Biology.

Понимание того, как разные ткани справляются с накоплением белков, может ускорить поиск способов защиты уязвимых тканей. Это потенциально поможет бороться как с болезнетворными белковыми агрегатами, так и с возрастными, которые ускоряют функциональный спад тканей.

Как и на фабриках, клетки используют разные механизмы для контроля производства, сворачивания и накопления белков. При старении некоторые белки начинают накапливаться из-за нарушений фолдинга и ослабления систем контроля качества.

Белковые скопления, называемые агрегатами, нарушают нормальную работу организма. Это накопление распределено неравномерно: некоторые ткани более склонны к агрегации определённых белков, чем другие (например, амилоидные бляшки в мозге при болезни Альцгеймера). Причины тканеспецифичной уязвимости или устойчивости остаются малоизученными.

Изучая накопление белков у нематоды C. elegans, команда доктора Деллы Дэвид обнаружила, что даже при нарушении обычных механизмов контроля качества, в стареющем пищеводном органе (глотке) червей агрегатов было меньше, чем в стенках тела.

Эксперименты выявили тканеспецифичный механизм, названный SAPA (safeguard against protein aggregation — защита от белковой агрегации), который активируется при дефектах других систем контроля. Его активация снижала протеотоксичность и частично восстанавливала функцию глотки.

«Организмы имеют набор контрольных механизмов, общих для всех тканей, которые борются с накоплением дефектных белков. В этой работе мы идентифицировали новый тканеспецифичный механизм контроля», — сказала доктор Делла Дэвид.

«Этот защитный механизм срабатывает, когда обычные системы нарушены. Его открытие вдохновляет, так как оно раскрывает дополнительный уровень защиты, который можно активировать для защиты тканей в условиях стресса, активно останавливая агрегацию белков и восстанавливая функцию органа».

Как достигается эта специфичность?

Для предотвращения агрегации именно в глотке механизм SAPA полагается на специфичный и малоизученный путь, связанный с системой утилизации клеточного «мусора» — макроаутофагией-независимой лизосомальной деградацией. Неожиданно, он также задействует факторы, ранее не связанные с управлением агрегацией белков, но известные своей ролью в ответе организма на естественные патогены, поражающие пищеварительный тракт.

Команда выяснила, как механизм SAPA предотвращает накопление белков. Отслеживая производство агрегирующего белка и динамику агрегации, учёные обнаружили, что новый механизм распознаёт и уничтожает вновь синтезированные белки до того, как они сформируют крупные агрегаты.

«Большая загадка в изучении нейродегенеративных заболеваний — почему определённые области мозга проявляют агрегаты, а другие — нет. Существование локальных защитных механизмов может помочь объяснить, почему некоторые области мозга более устойчивы к белковой агрегации», — резюмировала доктор Дэвид.

«В более широком смысле, наше фундаментальное исследование важно для разработки терапевтических вмешательств при болезнях белковой агрегации, а также способов предотвращения нежелательной агрегации белков, происходящей с возрастом».