Танцующие белки поддерживают движение клеток: Переосмысление функции и роли ключевых факторов в разборке актиновых филаментов
Высокая подвижность некоторых клеток, например иммунных, обеспечивается цитоскелетом — динамической сетью филаментов, которая постоянно собирается и разбирается. Команда под руководством Штефана Раунзера из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде выяснила, как разборка актиновых филаментов регулируется ключевыми факторами: коронином, кофилином и AIP1.
Исследование, опубликованное в журнале Cell, переопределяет роли этих белков и предоставляет молекулярные детали, улучшающие понимание того, как здоровые и злокачественные клетки перемещаются по организму.
Потребность в скорости
«Молекулярный процесс, лежащий в основе движения, должен происходить с "бешеной" скоростью», — говорит Штефан Раунзер. В течение секунд актиновые филаменты растут под мембраной, выталкивая её вперёд. Почти так же быстро эти филаменты должны быть разобраны. Этот процесс регулируется трио белков — коронином, кофилином и AIP1, — но его механизмы оставались неясными.
Выжимая максимум скорости
«С помощью криоэлектронной микроскопии мы получили 16 3D-структур, которые показывают, как эти белки действуют вместе на актиновые филаменты, — объясняет Ваут Остерхерт, первый автор исследования. — Мы впервые смогли визуализировать разборку актинового филамента в таких деталях. Процесс оказался многоступенчатым и скоординированным — настоящий молекулярный танец».
- Коронин связывается с филаментом и аллостерически ускоряет высвобождение фосфата, остающегося связанным с актином после гидролиза АТФ. Это вызывает небольшое изменение скрученности филамента, подготавливая его для связывания с несколькими молекулами кофилина.
- Кофилин, связываясь, выталкивает коронин с филамента, создавая платформу для AIP1.
- AIP1 действует как зажим: он захватывает и «сжимает» филамент, разрывая связи между актиновыми субъединицами, что в итоге приводит к быстрому расщеплению.
От структуры к терапии?
Многие этапы раскрытого механизма ранее не предполагались. Ранее считалось, что кофилин — главный белок, расщепляющий филамент, а AIP1 лишь помогает. Однако данное исследование показывает, что именно AIP1 выполняет основную работу по расщеплению.
«Наше структурное исследование позволило переопределить роли ключевых факторов в разборке актиновых филаментов», — говорит Раунзер. Дисрегуляция любого из этих белков связана с широким спектром заболеваний — от рака до иммунных расстройств и миопатий.
«Наша работа теперь предоставляет механистическую основу для понимания динамики актина, что в конечном итоге может способствовать разработке новых терапевтических средств», — добавляет Остерхерт.