Как клетки используют механические сенсоры натяжения для взаимодействия со средой

Актин — один из самых распространённых белков в клетках, выполняющий множество функций: от придания клетке формы и структуры до управления белковыми сетями, критически важными для клеточных процессов. Без него клетка разрушилась бы.

Многие функции актина основаны на механической сигналилизации: он, по-видимому, каким-то образом чувствует физическую обратную связь от окружающей среды и реагирует на неё. Новое исследование в журнале eLife описывает, как работает эта механическая передача сигналов. Растягивая отдельные актиновые филаменты, учёные определили процесс, с помощью которого актин передаёт клеточные механические сообщения другим белкам. Поскольку с актиновыми филаментами связываются сотни различных белков, это открытие имеет далеко идущие последствия и может объяснить, как клетки механически контролируют движение — например, сокращение кардиомиоцитов или перемещение подвижных клеток.

«Идея о том, что актиновые филаменты могут быть крошечными растяжимыми сенсорами натяжения в клетке, уже некоторое время обсуждалась в литературе, но я думаю, мы действительно доказали это здесь», — говорит Грегори М. Алушин, доцент и руководитель Лаборатории структурной биофизики и механобиологии.

В поисках механического сигнала

Жизненный цикл клетки тесно связан с химической сигнализацией, но физические силы также передают клеткам важные сигналы через явление, при котором молекулы толкают и тянут друг друга. В то время как химическая сигнализация хорошо изучена, детали механической передачи сигналов всё ещё плохо понятны. Известно, что взаимодействие клетки с окружающей средой, например, при прикреплении к поверхности или контакте с соседними клетками, опосредовано актином, который связывается с белками адгезии на периферии клетки. Однако оставалось неясным, как механический сигнал от среды передаётся актину и как актин затем передаёт его дальше, чтобы привлечь или оттолкнуть белки адгезии.

«Мы знали о связывающихся с актином белках адгезии много лет, — говорит Лин Мэй, аспирант по химической биологии в Рокфеллеровском университете. — Но до нашего исследования не было работ, доказывающих, что растяжение актина передаёт механический сигнал белкам, способным его ощущать».

«Гибкий хвост» получает передачу

Чтобы это выяснить, Алушин и Мэй буквально растянули актин. В сотрудничестве с Шисином Лю они выполнили кропотливую задачу: подвесили единичный актиновый филамент (толщиной примерно в 1/15 000 человеческого волоса) между двумя микроскопическими шариками, закрепляющими его концы. Затем они подвергли филамент воздействию белка адгезии α-катенина и с помощью лазерного пинцета растянули актиновый белок, имитируя слабое натяжение, которое он может испытывать в клетке.

Они наблюдали, что актин лучше связывался с α-катенином, когда его растягивали. Это означало, что актин передаёт механический сигнал α-катенину, и α-катенин способен его принимать. Однако другой белок адгезии, винкулин, оказался «глухим» к сигналу.

С помощью методов электронной микроскопии исследователи обнаружили ключевое различие между белками. «В белке α-катенина был один пептид — гибкий маленький хвост, который частично сворачивается только при прямом связывании с актином, — объясняет Алушин. — Все остальные части двух белков были практически одинаковыми».

Учёные предположили, что актин передаёт корректный механический сигнал, но только гибкий хвост α-катенина может его принять. Винкулин, лишённый такого хвоста, его не слышал. Чтобы проверить теорию, они создали версию винкулина с пересаженным хвостом от α-катенина — и такой винкулин с гибким хвостом стал лучше связываться при растяжении актина. Актин был передатчиком сигнала, а гибкий хвост — приёмником.

Алушин отмечает, что хотя α-катенин и его гибкий хвост могут стать мишенью для терапии, новое открытие — это в первую очередь успех для развивающейся области механобиологии, изучающей, как механические силы управляют ключевыми клеточными процессами. «Мы знаем, что α-катенин критически важен для развития мозга и часто мутирует при раке, но большая часть наших знаний сводится к тому, что без него всё в клетке ломается. Точное определение детектора силы в α-катенине позволит исследователям выяснить его точную функцию в механической сигнализации».

«Мы подозреваем, что существуют сотни других белков, которые напрямую чувствуют силу, передаваемую актином, — добавляет Мэй. — Наша работа закладывает основу и предоставляет молекулярные детали для поиска всех остальных чувствительных к силе белков».