Как клетки перерабатывают механизм, обеспечивающий их движение?
Исследовательские группы из Университета Хельсинки и Института Жака Моно в Париже открыли новый молекулярный механизм, способствующий миграции клеток. Открытие проливает свет на механизмы неконтролируемого движения раковых клеток и пересматривает «учебный взгляд» на клеточную миграцию.
Способность клеток к движению критически важна для заживления ран и для патрулирования иммунными клетками тканей в поисках патогенов. С другой стороны, неконтролируемое движение клеток — отличительная черта инвазии рака и метастазирования.
Движущей силой миграции является сложная сеть динамических филаментов, состоящих из белка актина. Актин существует в мономерной форме, но, подобно кирпичикам Lego, из мономеров в клетках могут строиться различные типы филаментных структур. Актиновые филаменты организованы так, что их быстро растущие плюс-концы обращены к плазматической мембране, а минус-концы — от неё. Удлинение актиновых филаментов на плюс-концах упирается в мембрану и создаёт силу, толкающую ведущий край клетки вперёд. Чтобы поддерживать достаточный запас мономерного актина для роста филаментов, они должны быстро разбираться, и считается, что это происходит на их минус-концах. Важным фактором, ограничивающим разборку филаментов именно с минус-концов, является Capping Protein, который очень прочно связывается с плюс-концами, блокируя как удлинение, так и укорачивание филамента.
Новое исследование, опубликованное в Nature Cell Biology, показывает, что этот «учебный взгляд» требует пересмотра. Работа под руководством профессора Пекки Ляппяляйнена из Университета Хельсинки показала, что консервативный актин-связывающий белок Twinfilin эффективно удаляет Capping Protein с плюс-концов филаментов. Это приводит к деполимеризации филаментов также и с их «состарившихся» плюс-концов, которые больше не толкают край клетки. В отсутствие Twinfilin переработка актиновых филаментов снижается, они менее эффективно толкают клеточную мембрану, и миграция клеток замедляется.
«Наши результаты позволяют предположить, что Twinfilin и Capping Protein вместе образуют «молекулярные часы», которые обеспечивают достаточный запас мономеров актина для «продуктивных» филаментов, толкающих мембрану, в то время как «состарившиеся» филаменты, которые больше её не толкают, разбираются», — говорит Ляппяляйнен.
«Это исследование подчёркивает необходимость синергетического действия нескольких белков с разными функциями для поддержания нормальной морфологии и функций актиновых сетей в клетках», — добавляет ведущий автор работы доктор Маркку Хакала.
Несмотря на обширные исследования, точные механизмы переработки мономеров актина оставались неясными. Данная работа добавляет важный элемент в эту головоломку, показывая, как Capping Protein удаляется с плюс-концов, чтобы обеспечить быструю разборку филаментов. Эти результаты также создают основу для понимания того, как нарушения в механизме разборки актина приводят к тяжёлым заболеваниям и нарушениям развития.
«Неконтролируемая экспрессия Twinfilin связана со многими заболеваниями, такими как инвазия рака молочной железы и прогрессирование лимфомы. Таким образом, наша работа также проливает свет на молекулярные механизмы, лежащие в основе неконтролируемого движения раковых клеток», — заключает Ляппяляйнен.