Структурный анализ раскрывает механизм регуляции белков DOCK

Исследователи из RIKEN с помощью криоэлектронной микроскопии определили атомную структуру белкового комплекса ELMO1–DOCK5–Rac1. Это дало новые подробные данные о том, как регулируется функция белков DOCK и как связанные с заболеваниями мутации нарушают их активность.

Белки семейства DOCK играют ключевую роль в регуляции движения и созревания клеток, но также связаны с метастазированием опухолей и другими заболеваниями. Их функция частично координируется белками ELMO, но точный механизм этой регуляции был плохо изучен.

Ключевые выводы исследования:

• Роль ELMO в специфичности: Эксперименты показали, что ELMO1 не только помогает DOCK5 активировать сигнальные белки, но и участвует в их специфическом распознавании. Взаимодействие ELMO1 с Rac1 критически важно для установления этой специфичности.
• Механизм избирательности: Мутагенез и компьютерное моделирование подтвердили, что комплекс DOCK5–ELMO1 физически не способен связываться с другим сигнальным белком, Cdc42, что объясняет избирательность партнёрства разных белков DOCK.
• Связь мутаций с болезнями: Учёные смогли сопоставить мутации, связанные с заболеваниями, с конкретными функциональными элементами в комплексе. Например, мутация, предрасполагающая мышей к тяжёлой форме катаракты, была локализована в домене DOCK5, ответственном за закрепление этого белка на клеточной мембране.

В дальнейшем команда планирует получить дополнительные высокоразрешенные структурные "снимки" белков DOCK на разных этапах сигнального процесса, чтобы лучше понять механизмы регуляции их активности.