Учёные выяснили, как микроРНК подавляют синтез белка

Учёные из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера обнаружили, как микроРНК (miRNAs) подавляют трансляцию матричных РНК (mRNAs). В исследовании, опубликованном в Molecular Cell, показаны разные способы рекрутирования белкового комплекса CCR4-NOT к mRNAs, на которые нацелены miRNAs. Также продемонстрировано, что CCR4-NOT привлекает и активирует АТФазу DDX6 — важный ингибитор трансляции. Активация DDX6 комплексом CCR4-NOT играет ключевую роль в репрессии, опосредованной miRNA.

miRNAs — это семейство некодирующих РНК длиной около 20 нуклеотидов, регулирующее экспрессию более половины всех человеческих генов. Они функционируют в составе рибонуклеопротеидных частиц (miRNPs), ключевыми компонентами которых являются белки Argonaute (AGO) и семейства GW182.

Ранее группа Витольда Филиповича показала, что большой белковый комплекс CCR4-NOT рекрутируется к miRNPs и опосредует как деаденилирование mRNA, так и репрессию трансляции. Взаимодействие белков GW182 с каркасной субъединицей CNOT1 комплекса CCR4-NOT происходит через триптофановые (W) остатки в W-мотивах GW182.

В новом исследовании Хансруди Матис и коллеги детализировали это взаимодействие:

• Один из способов рекрутирования CCR4-NOT опосредован субъединицей CNOT9. Кристаллическая структура комплекса CNOT1-CNOT9 со связанными триптофанами позволила раскрыть детали взаимодействия.
• Более важно, что другой субдомен CNOT1 с MIF4G-фолдом рекрутирует АТФазу DDX6, которая функционирует как ингибитор трансляции.
• Рентгеноструктурный анализ и биохимические эксперименты показали, что CNOT1 модулирует конформацию DDX6 и стимулирует её АТФазную активность.

Таким образом, идентифицирован долгожданный лиганд АТФазы DDX6, и показано, что взаимодействие CNOT1 MIF4G–DDX6 и АТФазная активность DDX6 важны для репрессии, опосредованной miRNA. Эти данные дают первые структурные и биохимические представления о репрессивных шагах, следующих за белками GW182.