Впервые зафиксированы ключевые моменты клеточной смерти
Учёные из Института Уолтера и Элизы Холл впервые визуализировали молекулярные изменения в критическом белке клеточной смерти, которые заставляют клетки умирать.
Это открытие даёт важное представление о механизме апоптоза и может привести к созданию новых классов лекарств, контролирующих жизнь или смерть больных клеток.
Апоптоз важен для контроля количества клеток в организме. Дефекты в этом процессе связаны с развитием таких заболеваний, как рак и нейродегенеративные состояния. Недостаточная гибель клеток может вызвать рак, позволяя клеткам становиться бессмертными, тогда как чрезмерная гибель нейронов может быть причиной нейродегенеративных состояний.
Доктор Питер Чаботар, профессор Питер Колман и их коллеги из отдела структурной биологии института вместе с доктором Даной Вестфаль из отдела молекулярной генетики рака сделали это открытие, опубликованное в последнем выпуске журнала Cell.
Доктор Чаботар отметил, что активация белка Bax давно известна как важное событие, ведущее к апоптозу, но до сих пор было неизвестно, как именно она происходит. «Один из ключевых шагов в клеточной смерти — образование отверстий в мембране клетки, митохондриальной мембране. Как только это происходит, клетка обречена на гибель. Bax отвечает за пробивание этих отверстий, и визуализация его активации приближает нас к пониманию механики клеточной смерти».
Используя Австралийский синхротрон, исследователи получили детальные трёхмерные изображения того, как Bax меняет форму, переходя из неактивного состояния в активное. Активная форма разрушает митохондриальные мембраны, лишая клетку источника энергии и вызывая её смерть.
«С помощью мощных рентгеновских лучей синхротрона мы получили действительно захватывающие структуры Bax. Bax активируется, когда с ним связываются небольшие белковые фрагменты, называемые BH3-пептидами. Мы увидели, что эти пептиды открывают молекулу Bax, как ключ отмыкает замок. Эта "разблокированная" форма Bax может связываться с другой молекулой Bax, формируя более крупные комплексы, которые способны разрушать клеточные мембраны».
«Помимо объяснения деталей механизма клеточной смерти, наше исследование может дать подсказки для разработки потенциальных новых терапевтических агентов, нацеленных на Bax. Теперь, когда мы видим, как Bax меняет форму при переходе из неактивного состояния в активное, появилась возможность блокировать эту активацию, чтобы предотвратить гибель клеток при таких состояниях, как нейродегенеративные расстройства, где болезнь вызвана чрезмерной гибелью клеток. Аналогично, агенты, переводящие Bax в активную форму, могут заставить бессмертные клетки, такие как раковые, умирать, что заложит основу для потенциально нового класса противораковых средств».