Активация гибели клеток может происходить через «hit-and-run» взаимодействие
Взаимодействие по принципу «hit-and-run» между двумя белками может быть важным триггером для гибели клеток, согласно новому исследованию учёных из Института Уолтера и Элизы Холл.
Исследователи изучили цепь событий, активирующих белок BAX — ключевой драйвер апоптоза, основной формы гибели клеток. Они обнаружили, что BAX активируется для запуска смерти клеток через кратковременные взаимодействия с так называемыми BH3-only белками в двух удалённых сайтах на BAX.
Исследование под руководством доктора Майкла Денглера и профессора Джерри Адамса опубликовано в журнале Cell Reports.
Запуск гибели клеток
Апоптоз — основной способ удаления повреждённых или ненужных клеток в организме. Многие стимулы запускают апоптоз, активируя сигнальные пути, которые включают BAX и его близкого родственника BAK. Активированные BAX и BAK создают отверстия в митохондриях — энергетических фабриках клетки. После повреждения митохондрий клетки обречены на гибель.
Долгое время оставался открытым вопрос, как BAX перемещается к митохондриям после запуска смерти клетки. Процесс активации BAX уже на мембране митохондрий был хорошо охарактеризован: известно, что индуцирующие смерть BH3-only белки связываются с BAX, меняя его форму и повреждая митохондриальную мембрану. Однако данные о роли BH3-only белков в перемещении BAX из цитозоля здоровой клетки к митохондриям были противоречивыми и слабыми.
Двухэтапная активация
Чтобы понять, как BAX взаимодействует с BH3-only белками, исследователи стратегически изменяли разные регионы BAX, слегка меняя структуру белка. Сравнивая поведение этих мутантных форм BAX с нормальным, они смогли определить функцию разных регионов белка.
Было обнаружено, что две разные части BAX могут связываться с BH3-only белками. Эти сайты функционировали на разных стадиях активации BAX:
- Один сайт побуждал BAX перемещаться к мембране митохондрий. Связывание BH3-only белков с этим сайтом меняло структуру BAX, высвобождая «хвост», который закрепляет BAX на митохондриях.
- Когда BH3-only белки связывались с другим сайтом на BAX, белок приобретал способность повреждать митохондрии.
Эти два различных шага ранее не были чётко разграничены. Первый, ранний этап активации никогда не был хорошо охарактеризован, поскольку, по-видимому, включает транзиентное «hit-and-run» взаимодействие между BAX и BH3-only белком. Это может быть способом тонкой настройки активации BAX.
В исследовании использовались методы структурной биологии и протеомики с использованием Австралийского синхротрона и Центра коллаборативной кристаллизации CSIRO.
Значение для медицины
Помимо объяснения ключевой детали механизма гибели клеток, это открытие может в будущем привести к созданию новых классов лекарств, модифицирующих функцию BAX.
Поскольку BAX — ключевой медиатор гибели клеток, а многие серьёзные заболевания связаны либо с её недостатком, либо с избытком, это открытие может лечь в основу поиска препаратов двух типов:
- Активирующих BAX и апоптоз — потенциально для лечения рака.
- Блокирующих активацию BAX — для предотвращения вредной гибели клеток при нейродегенеративных расстройствах или инсульте.