Разработка самоуничтожающихся бактерий для создания эффективных вакцин против туберкулёза

Исследователи из Weill Cornell Medicine создали два штамма микобактерий с "предохранителями", которые можно активировать для уничтожения бактерий после того, как они запустят иммунный ответ. Цель — создание более эффективных вакцин против туберкулёза (ТБ). Два доклинических исследования, опубликованные 10 января в Nature Microbiology, направлены на решение задачи по созданию безопасных бактерий для контролируемых испытаний на людях или для лучших вакцин. ТБ по-прежнему убивает более миллиона человек в год во всём мире.

Mycobacterium tuberculosis легко распространяется по воздуху и может вызывать хроническую инфекцию в лёгких человека, перерастающую в смертельное респираторное заболевание. Доступная более века безопасная вакцина БЦЖ, состоящая из ослабленного штамма родственной Mycobacterium bovis, имеет ограниченную эффективность.

"БЦЖ защищает детей от туберкулёзного менингита, но не защищает эффективно взрослых от лёгочного туберкулёза, поэтому её используют только в странах с высокой заболеваемостью", — пояснил профессор микробиологии и иммунологии доктор Дирк Шнаппингер, старший автор обоих исследований.

Ранее коллабораторы из Университета Питтсбурга и Исследовательского центра вакцин NIH обнаружили, что внутривенное введение высоких доз вакцины БЦЖ (вместо стандартного подкожного) лучше защищало взрослых макак от лёгочной инфекции.

Создание улучшенной вакцины

В одной из новых статей команда стремилась сделать эту высокодозную внутривенную инъекцию безопаснее, не разрушая способность вакцины стимулировать сильный иммунный ответ. "Нам нужна была версия БЦЖ, которая запускает иммунный ответ, но затем можно переключить тумблер, чтобы уничтожить бактерии", — сказал доктор Шнаппингер.

Протестировав около 20 стратегий, исследователи обнаружили, что лизоцимы — ферменты, кодируемые вирусами, которые могут инфицировать БЦЖ, — заставляют бактерии самоуничтожаться. С помощью молекулярной инженерии они поместили два разных гена лизоцима под контроль регуляторов генов, реагирующих на антибиотик. Добавляя или убирая антибиотик, они могли активировать "предохранитель".

"Лизоцимы были известны, но, думаю, их ранее не использовали в качестве предохранителей", — отметила профессор микробиологии и иммунологии доктор Сабина Эрт, старший автор статей.

Новой модифицированной БЦЖ внутривенно ввели высокие дозы вакцины макакам, получавшим антибиотик. Когда антибиотик отменили, "предохранитель" сработал, быстро прекратив инфекцию. Самоуничтожающиеся бактерии высвободили антигены, которые дополнительно стимулировали иммунную систему животных. Результатом стал мощный иммунный ответ, защитивший обезьян от последующего заражения лёгких M. tuberculosis.

"Несмотря на многообещающие доклинические результаты, оценка эффективности вакцинации занимает много времени и требует участия многих людей. Туберкулёз развивается не быстро и только у небольшой части инфицированных", — объяснил доктор Шнаппингер.

Такие масштабные длительные клинические испытания могут стоить сотни миллионов долларов, что является серьёзным препятствием для новых вакцин. Острая потребность в эффективной вакцине против ТБ заставила исследователей искать инновационные способы ускорения разработки вакцин.

Решение задачи

Вторая статья команды, подготовленная в сотрудничестве с исследователями из Гарвардской школы общественного здравоохранения им. Т.Х. Чана, — это попытка сделать клинические испытания осуществимыми, создав чрезвычайно безопасные штаммы бактерий ТБ для контролируемых исследований на людях. Они создали штамм M. tuberculosis с тройным "предохранителем", использующим три независимых молекулярных механизма для уничтожения бактерий. Даже у мышей с тяжёлым иммунодефицитом система позволяла исследователям вовремя остановить инфекцию, без обнаружения выживших бактерий.

Сейчас команда проводит дополнительные испытания на мышах и приматах, чтобы подтвердить надёжность системы, с целью использования нового штамма в испытаниях вакцин на людях с контролируемым заражением. "Мы начинаем с одного из самых успешных человеческих патогенов в истории, поэтому мы очень осознаём проблемы безопасности, и этот вызов должен быть принят на самом высоком уровне", — сказал доктор Шнаппингер.