Как патогенная бактерия использует молекулярную мимикрию, чтобы нарушить работу клеточной «фабрики» по производству белков
Согласно центральной догме молекулярной биологии, информация, закодированная в молекулах ДНК, сначала транскрибируется в молекулы матричной РНК (mRNA), а затем транслируется для производства белков.
Белки — это биомолекулы, состоящие из аминокислот, соединённых пептидными связями. Для их синтеза клетке необходимо декодировать язык mRNA (нуклеиновая кислота) и перевести его на язык белков (аминокислоты). Этот процесс называется трансляцией mRNA или синтезом белка.
Трансляцию осуществляет молекулярный декодирующий центр — рибосома, состоящая из десятков белков и РНК. В процессе также участвуют более 100 регуляторных факторов. Ключевую роль в декодировании играет транспортная РНК (tRNA), которая «знает» оба языка: она доставляет аминокислоту к соответствующему кодону на mRNA, а рибосома сшивает аминокислоты в цепь. В среднем белки синтезируются с высокой точностью со скоростью ~6 аминокислот в секунду.
Патогены атакуют синтез белка
Многие патогены (вирусы, бактерии, грибы) эволюционировали механизмы, напрямую нацеленные на аппарат синтеза белка в инфицированных клетках. Это позволяет им размножаться, подавлять защиту клетки-хозяина и регулировать её лизис для высвобождения потомства.
В таких клетках удлинение белковых цепей замедляется, что приводит к «скоплению» рибосом на определённых участках mRNA и снижению скорости синтеза белков клетки-хозяина. Патогенная бактерия Legionella pneumophila (возбудитель болезни Легионеров) вызывает именно такую реакцию.
В недавнем исследовании, опубликованном в Nature Cell Biology, учёные выяснили, как и почему L. pneumophila нацеливается на стадию элонгации трансляции.
Неожиданные открытия на пути к разгадке
Legionella выделяет в инфицированную клетку несколько токсинов. Первым сюрпризом стало то, что один из них, SidI, по своей способности ингибировать синтез белка значительно превосходил остальные. Минимальные количества SidI сильно подавляли синтез белка, а его эффективность оказалась сравнима с рицином — одним из сильнейших природных токсинов.
Вторым сюрпризом стала структура SidI, решённая с помощью крио-электронной микроскопии. Одна половина молекулы имеет архитектурный мотив, характерный для ферментов гликозилтрансфераз, а другая — повторяет форму и размер молекулы tRNA. SidI притворяется tRNA и обманом проникает в рибосому, но вместо доставки аминокислоты останавливает трансляцию.
Эксперименты подтвердили, что SidI напрямую связывается с рибосомами клетки-хозяина и модифицирует их. В результате модифицированная рибосома на mRNA движется гораздо медленнее, чем следующая за ней, что приводит к столкновениям рибосом (рибосомным коллизиям).
Третий сюрприз заключался в последствиях этих столкновений. Клетка-хозяин распознаёт их и активирует путь риботоксического стрессового ответа, который приводит к накоплению главного регулятора экспрессии генов — активирующего транскрипционного фактора 3 (ATF3).
Примечательно, что, несмотря на общий блок синтеза белка, ATF3 избегает этого блока и накапливается в больших количествах. Затем он попадает в ядро клетки и запускает программу, регулирующую лизис клетки. Учёные полагают, что этот механизм важен для выхода размножившихся бактерий во внеклеточное пространство для новых циклов заражения.
Перспективы
Токсины патогенных микроорганизмов давно используются как точные молекулярные инструменты для изучения фундаментальных клеточных процессов. SidI теперь пополняет этот арсенал природных инструментов. Это исследование проливает новый свет на то, как патогены используют молекулярную мимикрию для захвата контроля над критически важными процессами в клетке-хозяине.
Изучение молекулярного механизма SidI также позволило выявить ключевые узлы сигнального пути стрессового ответа, активируемого при столкновениях рибосом.