Новый механизм работы бактериального фермента ДНК открывает пути для разработки антибиотиков

Исследователи из Даремского университета, Ягеллонского университета (Польша) и Центра Джона Иннеса совершили прорыв в понимании ДНК-гиразы — жизненно важного бактериального фермента и ключевой мишени для антибиотиков. Этот фермент, присутствующий у бактерий, но отсутствующий у человека, играет решающую роль в суперспирализации ДНК — необходимом процессе для выживания бактерий.

Используя высокоразрешающую криоэлектронную микроскопию, учёные получили беспрецедентные детали действия гиразы на ДНК, что потенциально открывает двери для новых антибактериальных терапий против резистентных бактерий.

Исследование опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences.

ДНК-гираза действует как крошечная молекулярная машина, скручивая и стабилизируя бактериальную ДНК. Это скручивание, известное как суперспирализация, похоже на наматывание резинки: по мере скручивания она становится всё туже.

В отличие от резинки, которая размоталась бы, если её отпустить, ДНК-гираза стабилизирует скрученную форму ДНК, делая её функциональной для бактерий.

Фермент оборачивает ДНК в петлю в форме «восьмёрки», затем точно разрывает и пропускает цепи друг через друга, после чего снова их запечатывает. Это деликатный процесс — если ДНК останется разорванной, это будет смертельно для бактерии.

Антибиотики, такие как фторхинолоны, используют эту уязвимость, предотвращая повторное запечатывание ДНК, что убивает бактериальную клетку. Однако устойчивость к этим антибиотикам растёт, поэтому глубокое понимание того, как работает гираза, крайне необходимо.

Используя передовую криоэлектронную микроскопию, команда зафиксировала «моментальный снимок» гиразы в работе. Он показал, как фермент оборачивает ДНК с помощью вытянутых белковых «рук», чтобы сформировать фигуру в виде восьмёрки.

Это открытие обновляет традиционное представление о механизме гиразы, изучавшемся десятилетиями. Изображения показывают фермент как высококоординированную многокомпонентную систему, где каждая часть движется в точной последовательности для достижения суперспирализации ДНК.

Соавтор работы профессор Джонатан Хеддл из Даремского университета отметил: «Результаты показали, что точное положение и порядок движения сложных частей фермента во время процесса суперспирализации были не совсем такими, как мы думали ранее, и это может повлиять на то, как мы разрабатываем новые ингибиторы».

Это открытие не только углубляет наши знания о бактериальной биологии, но и даёт надежду на создание новых антибиотиков, предназначенных для блокировки гиразы более целенаправленным способом, обходя существующие механизмы устойчивости.

Руководствуясь этой высокоразрешающей структурой, исследователи планируют получить дополнительные «снимки» фермента на различных стадиях, чтобы создать молекулярный фильм о том, как работает гираза.

Такой детальный подход может помочь в разработке антибиотиков следующего поколения, которые будут более точными и эффективными в борьбе с бактериальными инфекциями.